Kvantifiering av systemisk kongestion med ultraljud som prediktor för avvänjningsmisslyckande från mekanisk ventilation (SCOUT)

1. Protokollöversikt och Motivering Att avvänja patienter från invasiv mekanisk ventilation utgör en betydande daglig utmaning på intensivvårdsavdelningen (IVA). Processen är komplex, och misslyckande kan leda till förlängd ventilation, ökad morbiditet och försämrade patientutfall. Studien "Kvantifiering av systemisk kongestion med ultraljud som prediktor för avvänjningsmisslyckande från mekanisk ventilation (SCOUT)" är en prospektiv undersökning utformad för att utvärdera en ny, icke-invasiv metod för att identifiera patienter med hög risk för avvänjningsmisslyckande innan ett försök ens görs.

   Det centrala kliniska problemet som denna studie adresser är den höga förekomsten av avvänjningsmisslyckande, som uppträder hos 10-30 % av patienterna. Medan respiratoriska komplikationer är en vanlig orsak, tillskrivs upp till en tredjedel av misslyckandena kardiovaskulära ursprung. En nyckelmekanism i dessa fall är systemisk kongestion, vilket kan leda till avvänjningsinducerat lungödem (WIPO). Detta tillstånd uppstår när den fysiologiska stressen av ett spontanandningsförsök (SBT) orsakar en snabb förskjutning av vätska till den centrala cirkulationen, vilket överbelastar hjärtats kapacitet och översvämmar lungorna, även hos patienter utan tidigare historia av hjärtsvikt.

   Begränsningar av nuvarande diagnostik Nuvarande metoder för att bedöma en patients vätskestatus och risk för kongestion har betydande begränsningar. Kliniker förlitar sig ofta på mått som kumulativ vätskebalans, dagliga viktförändringar, fynd vid fysisk undersökning och biomarkörer som NT-proBNP. Dessa verktyg har dock visat sig vara otillräckligt tillförlitliga eller specifika för att noggrant förutsäga vilka patienter som kommer att utveckla WIPO under ett SBT. Medan verktyg som ekkardiografi är användbara för att diagnostisera lungödem efter att det redan har inträffat, har de inte visat sig vara användbara för att identifiera riskpatienter i förväg. På liknande sätt kan lungultraljud upptäcka lungödem (B-linjer) men inte identifiera högriskpatienter innan det inträffar.

   Föreslagen lösning (VExUS) Denna studie kommer att undersöka Venous Excess Ultrasound (VExUS)-graderingssystemet som ett prediktivt verktyg. VExUS är ett nytt, point-of-care-ultraljudsprotokoll som ger en omfattande bedömning av systemisk venös kongestion. Det integrerar ultraljudsmätningar av vena cava inferior med Doppler-flödesmönster i levernåror, portvenen och intrarenala vener för att generera en poäng som kvantifierar graden av venös kongestion.

   Motivering för studien Med tanke på att systemisk kongestion är en central mekanism i WIPO, har ett verktyg som pålitligt kan mäta det vid sängen enorm potential. VExUS ger realtidsinformation som kan upprepas, vilket möjliggör dynamisk patientövervakning. Den centrala motiveringen för denna studie är att genom att använda VExUS-poängen för att bedöma en patient innan ett SBT inleds, kan kliniker kanske identifiera de med hög risk för kardiovaskulärt relaterat avvänjningsmisslyckande. Denna proaktiva identifiering skulle möjliggöra att riktade terapeutiska åtgärder implementeras förebyggande, vilket därmed förbättrar en patients beredskap för avvänjning, minskar sannolikheten för misslyckande och minimerar konsekvenserna förknippade med förlängd mekanisk ventilation. Denna kliniska motivering ligger till grund för studiens formella hypoteser och mål.

2. Studiehypoteser och Mål 2.1. Primär Hypotes och Mål

   • Primär Hypotes: Bedömningen av systemisk kongestion med VExUS-ultraljudspoängen omedelbart före ett spontanandningsförsök (SBT) kan identifiera patienter som löper risk för avvänjningsmisslyckande.
   • Primärt Mål: Att utvärdera användbarheten av VExUS-poängen för att förutsäga misslyckande vid avvänjning från mekanisk ventilation.

2.2. Sekundära Hypoteser och Mål

• Sekundära Hypoteser:

  1. VExUS-poängen uppvisar överlägsen diagnostisk prestanda i att identifiera patienter med risk för SBT-misslyckande jämfört med andra metoder (lungultraljud, hjärtultraljud och biomarkörer).
  2. Patienter med en högre VExUS-poäng före SBT upplever en längre total avvänjningsperiod.
  3. Bedömningen av systemisk kongestion via VExUS kan förutsäga behovet av reintubation.

• Sekundära Mål:

  1. Att jämföra den diagnostiska prestandan hos olika metoder (biomarkörer, lungultraljud, hjärtultraljud) för att förutsäga SBT-misslyckande.

  2. Att utvärdera om ett samband finns mellan den av VExUS bedömda kongestionsgraden och antalet dagar som krävs för avvänjning.

     Dessa mål kommer att undersökas genom det specifika, multimetodologiska tillvägagångssättet som beskrivs i följande avsnitt.

  3. Studiedesign och Metodologi 3.1. Studiedesign Studien är utformad som en prospektiv, multicentrisk registerstudie. Designen anses vara kvasiexperimentell eftersom den utvärderar effekten av en intervention, den omfattande ultraljudsbedömningen, på en kohort av patienter. Det är inte en sann experimentell design eftersom det inte finns någon slumpmässig fördelning.

3.2. Studiepopulation och Stickprovsstorlek

• Inklusionskriterier:

  • Patienter > 18 år.
  • Inlagda på en intensivvårdsavdelning (IVA).
  • Behöver invasiv mekanisk ventilation i mer än 48 timmar.
  • Uppfyller centrets standardkriterier för att påbörja avvänjning och genomgå ett SBT.

• Exklusionskriterier:

  o Otillräckligt ultraljudsfönster för bedömning.

  o Förekomst av "ej reintubera"-order.

  o Patienter med tracheostomi.

  o Förekomst av förmaksflimmer.

  o Diagnosticerad levercirros (portal hypertension).

  o Avsaknad av kvalificerad personal för att utföra ultraljudet vid tidpunkten för SBT.

  o Vägran av informerat samtycke.

• Stickprovsstorlek: Studien kräver totalt 350 patienter för den slutliga analysen. Denna beräkning baseras på en antagen 30 % avvänjningsmisslyckandefrekvens, en alfarisk på 0,05 och en statistisk styrka större än 0,8. Rekryteringsmålet kommer att vara högre för att ta hänsyn till en beräknad 20 % förlust till uppföljning.

3.3. Studieprocedurer och Datainsamling Följande sekvens av procedurer och datainsamling kommer att tillämpas på varje inkluderad patient.

• Vid studieinklusion Följande baslinjevariabler kommer att samlas in:

  o Demografiska data (ålder, kön, patienthistorik).

  o Orsak till IVA-inläggning och till påbörjande av mekanisk ventilation.

  o Svårighetsgrader (SAPS III och APACHE II).

  o Varaktighet av mekanisk ventilation före det första SBT.

• Innan SBT-inledning En omfattande uppsättning mätningar kommer att utföras omedelbart innan försöket börjar:

  • Vitalparametrar och Ventilatorparametrar: Hjärtfrekvens, blodtryck, andningsfrekvens, stödnivå, tidalvolym, FiO2 och PEEP.
  • Analytiska Parametrar: Arteriella blodgaser (pH, O2, CO2), och de senaste laboratorieresultaten för njurfunktion, leverfunktion, elektrolyter och ProBNP.
  • Ultraljudsbedömningar: En komplett uppsättning lung-, hjärt- och VExUS-ultraljud kommer att utföras och lagras för senare analys av bländade experter.
• SBT-protokoll och Post-försöksmätningar SBT kommer att genomföras enligt varje centrums protokoll, varar mellan 30 och 120 minuter via T-rör eller tryckstöd. Omedelbart innan patienten återansluts till ventilatoren (vid misslyckande) eller extuberas (vid framgång), kommer en andra uppsättning mätningar att tas, inklusive vitalparametrar, ett arteriellt blodgasprov, Pro-BNP-nivå och upprepade lung- och hjärtultraljud.

• Definition av Avvänjningsmisslyckande Avvänjningsmisslyckande, studiens primära utfall, definieras som antingen ett misslyckande av spontanandningsförsöket eller ett misslyckande av extubation.

  • Misslyckande av Spontanandningsförsöket: SBT avbryts på grund av klinisk intolerans, vilket kräver återanslutning till ventilatoren.
  • Extubationsmisslyckande: Patienten kräver räddning med invasiv eller icke-invasiv mekanisk ventilation inom 48 timmar efter extubation, eller patienten avlider inom 48 timmar efter extubation.

• Vid IVA-utskrivning De slutliga variablerna som ska samlas in inkluderar:

  • Vätskebalans från inläggning till dagen för SBT.
  • Total vätskebalans
  • Total varaktighet av mekanisk ventilation, inklusive antalet dagar från det första SBT till slutlig extubation, och IVA-/sjukhusvistelsetid.
  • Patientstatus (levande/död) vid IVA-utskrivning, 30 dagar efter utskrivning och 90 dagar efter utskrivning.

Integriteten hos denna insamlade data säkerställs genom en omfattande datahanterings- och kvalitetssäkringsprocess.

4. Datahantering och Kvalitetssäkring Rigorösa datahanterings- och kvalitetssäkringsprotokoll är grundläggande för att upprätthålla studiens integritet. Dessa procedurer är utformade för att säkerställa att all insamlad data är korrekt, tillförlitlig och giltig, vilket är avgörande för att producera trovärdiga och reproducerbara forskningsresultat.

• 4.1. Datahanteringssystem Studien kommer att använda en anpassad databas utformad i RedCap-applikationen vid koordineringscentret, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Detta system är helt förenligt med alla tillämpliga dataskyddsförordningar. Vid studiens slutförande kommer databasen att irreversibelt anonymiseras för att skydda deltagarnas konfidentialitet.
• 4.2. Kvalitetssäkringsplan Det allmänna koordineringslaget ansvarar för att övervaka datakvaliteten på alla deltagande centra. Denna process inkluderar en slumpmässig granskning av 5 % av deltagarna från varje center för att kontrollera data noggrannhet och fullständighet.
• 4.3. Plan för Saknad Data Ett protokoll finns på plats för att hantera saknad data. Koordineringslaget kommer att utfärda automatiserade aviseringar till forskare för att återfå saknad information. För att säkerställa slutdatasetets integritet kommer varje deltagare med saknade primära variabler eller mer än 10 % saknade sekundära variabler att uteslutas från den slutliga analysen.
• 4.4. Källdatavalidering Varje plats huvudforskare ansvarar för att säkerställa att den data som matas in i det elektroniska Fallrapportformuläret (CRF) är korrekt och överensstämmer med källdokument, såsom patientjournaler. Forskare måste gå med på att ge direkt tillgång till dessa källdokument för övervakning, revision och inspektion av etikprövningsnämnder eller tillsynsmyndigheter på begäran.

När data har klarat dessa kvalitetskontroller kommer den att analyseras enligt en förutbestämd statistisk plan.

5. Statistisk Analysplan Den statistiska analysplanen fungerar som en förutbestämd vägledning för all dataanalys. Detta tillvägagångssätt förhindrar datadrivna slutsatser och säkerställer att studiens hypoteser testas objektivt och rigoröst enligt etablerade vetenskapliga principer.

• Datapresentation

  • Kvalitativa Variabler: Data kommer att sammanfattas som absoluta tal och motsvarande procentsatser.
  • Kvantitativa Variabler: Data kommer att presenteras som medelvärde och 95 % konfidensintervall, eller som median och interkvartilavstånd för icke-normalfördelade variabler. Kolmogorov-Smirnov-testet kommer att användas för att bedöma datafördelning.

• Komparativ Analys

  • Gruppjämförelser: Skillnader mellan grupper kommer att analyseras med Student's t-test, χ2-test eller Mann-Whitney U-test, beroende på datatyp och fördelning.
  • Parade Jämförelser (före vs. efter SBT): Mätningar tagna före och efter SBT kommer att jämföras med ett parade Student's t-test eller ett Wilcoxon signed-rank test, beroende på datafördelning.
• Prediktiv Prestandaanalys För att adressera det primära målet kommer Receiver Operating Characteristic (ROC)-kurveanalys att användas för att utvärdera förmågan hos VExUS och andra metoder att förutsäga avvänjningsmisslyckande. Det optimala tröskelvärdet för varje prediktivt index kommer att bestämmas med Youden-indexet, som maximerar summan av sensitivitet och specificitet. Den icke-parametriska DeLong-metoden kommer att användas för att formellt jämföra områdena under ROC-kurvorna för olika prediktorer.
• Mjukvara All statistisk analys kommer att utföras med programvarupaketen SPSS v25 och Stata.

Medan denna analytiska plan är robust, har själva studieprotokollet vissa inneboende begränsningar som motiverar diskussion.

6. Erkända Protokollbegränsningar

1. Operatörsberoende av Ultraljud: Ultraljudsbedömningar är i grunden operatörsberoende, vilket innebär att resultat kan variera baserat på färdigheten och tekniken hos personen som utför skanningen. Protokollet mildrar detta genom att kräva att alla bedömningar utförs av utbildad personal, men interobservatörsvariabilitet kvarstår som en potentiell begränsning.
2. Heterogenitet i Pre-SBT-vård: Medan protokollet standardiserar SBT-proceduren i sig, kan den kliniska hanteringen av patienter på mekanisk ventilation fram till SBT skilja sig mellan deltagande centra. Denna variation i förförsöksvård introducerar en potentiell förvirrande faktor som kan påverka patientutfall.
3. Inneboende VExUS-begränsningar: VExUS-poängen i sig har kända begränsningar, eftersom vissa kliniska tillstånd kan påverka dess mätningar och ändra resultaten. Även om protokollet adresserar de flesta av dessa genom sina detaljerade exklusionskriterier, representerar de en begränsning av verktyget i sig som måste beaktas vid tolkning av resultaten.