Transporter glutaminianu GLT1 w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Choroba afektywna dwubiegunowa (BPD, choroba maniakalno-depresyjna) jest powszechną, ciężką, przewlekłą i często zagrażającą życiu chorobą. Coraz częściej uznaje się, że to depresyjna faza choroby jest odpowiedzialna za większość zachorowalności i śmiertelności. Do tej pory tylko kilka z dostępnych terapii somatycznych okazało się skutecznych w ostrej fazie depresji dwubiegunowej. Zatem istnieje wyraźna potrzeba opracowania nowych i ulepszonych środków terapeutycznych do leczenia depresji dwubiegunowej. Ostatnie badania przedkliniczne sugerują, że leki przeciwdepresyjne mogą wywierać opóźniony pośredni wpływ na układ glutaminergiczny. Dane kliniczne sugerują, że modulatory glutaminergiczne mogą mieć działanie przeciwdepresyjne u ludzi. Najpierw przetestowaliśmy modulator glutaminergiczny riluzol, inhibitor uwalniania glutaminianu i wzmacniacz wychwytu zwrotnego glutaminianu w astrocytach i stwierdziliśmy, że ma on właściwości przeciwdepresyjne u pacjentów z oporną na leczenie dużą depresją i depresją dwubiegunową. W niedawnym badaniu odkryliśmy, że pojedyncza dożylna dawka niekompetycyjnego antagonisty NMDA, ketaminy, wywołała szybki i stosunkowo trwały efekt przeciwdepresyjny u pacjentów z oporną na leczenie dużą depresją. Niedawny raport wykazał, że ceftriakson, antybiotyk beta-laktamowy, zwiększał wychwyt glutaminianu poprzez zwiększoną funkcję GLT1 (Rothstein i in. 2005) i miał działanie podobne do antydepresyjnego w modelach zwierzęcych (Mineur i in. 2006). Łącznie dane te sugerują, że układ glutaminergiczny może odgrywać rolę w patofizjologii i leczeniu depresji, a środki, które bardziej bezpośrednio zmniejszają neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne, mogą reprezentować nową klasę leków przeciwdepresyjnych.

Proponujemy poszerzyć nasze wcześniejsze ustalenia dotyczące skuteczności modulatorów glutaminergicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej i dwubiegunowej poprzez przetestowanie specyficznego, nowego mechanizmu, w którym wykorzystujemy ceftriakson do chronicznego zwiększania ekspresji transportera glutaminianu GLT1 w celu ułatwienia usuwania glutaminianu ze szczeliny synaptycznej w celu zmniejszenia nadmiernej transmisji glutaminianu, a w rezultacie wywołać ostre działanie przeciwdepresyjne. Przedstawiony tutaj model jest modelem możliwym do przetestowania klinicznego, a jeśli się powiedzie, ma potencjał do opracowania grupy nowatorskich metod leczenia farmakologicznego dużej depresji.

Pacjenci w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznaniem depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (bez cech psychotycznych) zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dożylnie ceftriakson (1-4 g/dobę) lub placebo przez okres 6 tygodni. Ostra skuteczność zostanie określona przez wykazanie większego odsetka odpowiedzi przy użyciu określonych kryteriów. Do badania zostanie włączonych około 86 pacjentów z depresją dwubiegunową.