Een glutamaattransporter GLT1, bij de behandeling van een bipolaire stoornis

Bipolaire affectieve stoornis (BPD, manisch-depressieve stoornis) is een veel voorkomende, ernstige, chronische en vaak levensbedreigende ziekte. Steeds vaker wordt erkend dat het de depressieve fase van de ziekte is die een groot deel van de morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt. Tot op heden is bewezen dat slechts enkele van de beschikbare somatische behandelingen effectief zijn voor de acute fase van bipolaire depressie. Er is dus een duidelijke behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe en verbeterde therapieën voor bipolaire depressie. Recente preklinische studies suggereren dat antidepressiva vertraagde indirecte effecten kunnen uitoefenen op het glutamaterge systeem. Klinische gegevens suggereren dat glutamaterge modulatoren antidepressieve effecten kunnen hebben bij mensen. We hebben eerst de glutamaterge modulator riluzol getest, een remmer van glutamaatafgifte en versterker van glutamaatheropname in astrocyten en ontdekten dat het antidepressieve eigenschappen heeft bij patiënten met therapieresistente ernstige depressie en bipolaire depressie. In een recent onderzoek ontdekten we dat een enkele intraveneuze dosis van de niet-competitieve NMDA-antagonist ketamine een snel en relatief aanhoudend antidepressivum effect had bij patiënten met therapieresistente ernstige depressie. Een recent rapport wees uit dat het bèta-lactam-antibioticum ceftriaxon de opname van glutamaat verhoogde via een verhoogde GLT1-functie (Rothstein et al 2005) en antidepressivumachtige effecten had in diermodellen (Mineur et al 2006). Samen suggereren deze gegevens dat het glutamaterge systeem mogelijk een rol speelt bij de pathofysiologie en behandeling van depressie, en dat middelen die de glutamaterge neurotransmissie directer verminderen, een nieuwe klasse van antidepressiva kunnen vertegenwoordigen.

We stellen voor om onze eerdere bevindingen over de werkzaamheid van glutamaterge modulatoren bij patiënten met unipolaire en bipolaire depressie uit te breiden door een specifiek, nieuw mechanisme te testen waarbij we ceftriaxon gebruiken om de expressie van de glutamaattransporter GLT1 chronisch te verhogen om de verwijdering van glutamaat te vergemakkelijken. van de synaptische spleet in een poging om overmatige glutamaattransmissie te verminderen en als resultaat acute antidepressieve effecten te produceren. Het hier gepresenteerde model is klinisch testbaar, en een model dat, indien succesvol, het potentieel heeft om een ​​groep nieuwe farmacologische behandelingen voor ernstige depressies te ontwikkelen.

Patiënten in de leeftijd van 18 tot 65 jaar met de diagnose bipolaire depressie (zonder psychotische kenmerken) worden gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling om ceftriaxon (1-4 g/dag) of placebo intraveneus te krijgen gedurende een periode van 6 weken. De acute werkzaamheid zal worden bepaald door een groter responspercentage aan te tonen met behulp van gespecificeerde criteria. Ongeveer 86 patiënten met bipolaire depressie zullen aan het onderzoek deelnemen.