Um transportador de glutamato GLT1, no tratamento do transtorno bipolar

O transtorno afetivo bipolar (BPD, doença maníaco-depressiva) é uma doença comum, grave, crônica e muitas vezes com risco de vida. Cada vez mais se reconhece que é a fase depressiva da doença que contribui com grande parte da morbidade e mortalidade. Até o momento, apenas alguns dos tratamentos somáticos disponíveis provaram ser eficazes para a fase aguda da depressão bipolar. Assim, há uma clara necessidade de desenvolver terapias novas e melhoradas para a depressão bipolar. Estudos pré-clínicos recentes sugerem que os antidepressivos podem exercer efeitos indiretos retardados no sistema glutamatérgico. Dados clínicos sugerem que os moduladores glutamatérgicos podem ter efeitos antidepressivos em humanos. Testamos primeiro o modulador glutamatérgico riluzol, um inibidor da liberação de glutamato e intensificador da recaptação de glutamato em astrócitos e descobrimos que ele possui propriedades antidepressivas em pacientes com depressão maior resistente ao tratamento e depressão bipolar. Em um estudo recente, descobrimos que uma única dose intravenosa do antagonista NMDA não competitivo cetamina produziu um efeito antidepressivo rápido e relativamente sustentado em pacientes com depressão maior resistente ao tratamento. Um relatório recente descobriu que o antibiótico beta-lactâmico ceftriaxona aumentou a captação de glutamato através do aumento da função GLT1 (Rothstein et al 2005) e teve efeitos semelhantes aos antidepressivos em modelos animais (Mineur et al 2006). Juntos, esses dados sugerem que o sistema glutamatérgico pode desempenhar um papel na fisiopatologia e no tratamento da depressão, e que os agentes que reduzem mais diretamente a neurotransmissão glutamatérgica podem representar uma nova classe de antidepressivos.

Propomos expandir nossas descobertas anteriores sobre a eficácia de moduladores glutamatérgicos em pacientes com depressão unipolar e bipolar, testando um novo mecanismo específico em que usamos ceftriaxona para aumentar cronicamente a expressão do transportador de glutamato GLT1 para facilitar a remoção de glutamato da fenda sináptica em um esforço para reduzir a transmissão excessiva de glutamato e, como resultado, produzir efeitos antidepressivos agudos. O modelo apresentado aqui pode ser testado clinicamente e, se bem-sucedido, tem potencial para desenvolver um grupo de novos tratamentos farmacológicos para a depressão maior.

Pacientes, com idades entre 18 e 65 anos, com diagnóstico de depressão bipolar (sem características psicóticas), serão randomizados para tratamento duplo-cego para receber ceftriaxona (1-4 g/dia) ou placebo por via intravenosa por um período de 6 semanas. A eficácia aguda será determinada pela demonstração de uma maior taxa de resposta usando critérios especificados. Aproximadamente 86 pacientes com depressão bipolar serão incluídos no estudo.