Un trasportatore di glutammato GLT1, nel trattamento del disturbo bipolare

Il disturbo affettivo bipolare (BPD, malattia maniaco-depressiva) è una malattia comune, grave, cronica e spesso pericolosa per la vita. Sempre più spesso si riconosce che è la fase depressiva della malattia a contribuire in gran parte alla morbilità e alla mortalità. Ad oggi, solo pochi dei trattamenti somatici disponibili si sono dimostrati efficaci per la fase acuta della depressione bipolare. Pertanto, vi è una chiara necessità di sviluppare nuove e migliorate terapie per la depressione bipolare. Recenti studi preclinici suggeriscono che gli antidepressivi possono esercitare effetti indiretti ritardati sul sistema glutammatergico. I dati clinici suggeriscono che i modulatori glutamatergici possono avere effetti antidepressivi negli esseri umani. Per prima cosa abbiamo testato il modulatore glutammatergico riluzolo, un inibitore del rilascio di glutammato e potenziatore della ricaptazione del glutammato negli astrociti e abbiamo scoperto che ha proprietà antidepressive in pazienti con depressione maggiore resistente al trattamento e depressione bipolare. In uno studio recente, abbiamo scoperto che una singola dose endovenosa dell'antagonista NMDA non competitivo ketamina ha prodotto un effetto antidepressivo rapido e relativamente sostenuto nei pazienti con depressione maggiore resistente al trattamento. Un recente rapporto ha rilevato che l'antibiotico beta-lattamico ceftriaxone ha aumentato l'assorbimento del glutammato attraverso l'aumento della funzione GLT1 (Rothstein et al 2005) e ha avuto effetti antidepressivi nei modelli animali (Mineur et al 2006). Insieme, questi dati suggeriscono che il sistema glutammatergico può svolgere un ruolo nella fisiopatologia e nel trattamento della depressione e che gli agenti che riducono più direttamente la neurotrasmissione glutammatergica possono rappresentare una nuova classe di antidepressivi.

Proponiamo di espandere le nostre precedenti scoperte sull'efficacia dei modulatori glutammatergici nei pazienti con depressione unipolare e bipolare testando un nuovo meccanismo specifico in cui utilizziamo ceftriaxone per aumentare cronicamente l'espressione del trasportatore del glutammato GLT1 al fine di facilitare la rimozione del glutammato dalla fessura sinaptica nel tentativo di ridurre l'eccessiva trasmissione del glutammato e di conseguenza produrre effetti antidepressivi acuti. Il modello presentato qui è clinicamente testabile e uno che, in caso di successo, ha il potenziale per sviluppare un gruppo di nuovi trattamenti farmacologici per la depressione maggiore.

I pazienti, di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di depressione bipolare (senza caratteristiche psicotiche), saranno randomizzati al trattamento in doppio cieco per ricevere ceftriaxone (1-4 g/giorno) o placebo per via endovenosa per un periodo di 6 settimane. L'efficacia acuta sarà determinata dimostrando un tasso di risposta maggiore utilizzando criteri specifici. Saranno arruolati nello studio circa 86 pazienti con depressione bipolare.