Podwójny inhibitor kinazy VEGFR/PDGFR X-82 i docetaksel w leczeniu pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• W kohorcie farmakodynamicznej (PD) pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego litego nowotworu złośliwego (z wyłączeniem chłoniaka), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny; wszyscy pacjenci będą musieli zostać zatwierdzeni przez głównego badacza [PI], ponieważ niektóre choroby mogą nie nadawać się do oceny obrazowej)
• W kohorcie zwiększania dawki pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym litym nowotworem złośliwym kwalifikują się do leczenia, o ile uzyskana zostanie zgoda ubezpieczyciela na docetaksel.
• Pacjenci nie mogą mieć dostępnych terapii, które przyniosą korzyść kliniczną, a docetaksel jest rozsądną opcją leczenia ich nowotworu złośliwego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako > 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako > 2-krotność szerokości przekroju przy spiralnej tomografii komputerowej (tj. 10 mm, jeśli szerokość warstwy CT wynosi 5 mm, 14 mm, jeśli szerokość warstwy CT wynosi 7 mm)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 lub 1
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie wapnia w surowicy =< 12,0 mg/dl
• Całkowita bilirubina w surowicy =< górna granica normy w danej instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny (zmierzony) >= 50 ml/min
• Białko w moczu =< 2+ na podstawie analizy moczu; jeśli białko w moczu jest > 2+, można wykonać całodobową zbiórkę moczu, a pacjent może wejść tylko wtedy, gdy białko w moczu wynosi < 2 g na dobę
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się planowym ocenom farmakodynamicznym, w tym seryjnym obrazom PET i pobieraniu próbek farmakokinetycznych
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed otrzymaniem X-82; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię, terapię eksperymentalną lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli (do stopnia =< 1 lub do stanu początkowego) po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej (z wyłączeniem łysienia i zmęczenia); znaczenie kliniczne zostanie określone przez badacza
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na anty-VEGF może być dozwolona tylko wtedy, gdy zostanie zatwierdzona przez PI
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do X-82 lub docetakselu
• Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi 140 mmHg lub wyższe lub rozkurczowe ciśnienie krwi 90 mmHg lub wyższe) nie kwalifikują się; kwalifikują się pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (HTN) w wywiadzie i stabilnym ciśnieniem krwi (BP) < 140/90 w schemacie anty-HTN
• Pacjenci będą musieli wykonać wyjściowy elektrokardiogram (EKG) przed rozpoczęciem leczenia; pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 480 milisekund (ms) są wykluczeni z badania
• Pacjenci z jakimkolwiek stanem (np. chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych lub koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub czynną chorobą wrzodową), który upośledza ich zdolność do połykania i zatrzymania tabletek X-82, są wyłączony

• Wykluczeni są pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń:

  • Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni leczenia
  • Jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Zawał mięśnia sercowego, komorowe zaburzenia rytmu, stabilna/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub stentowanie lub inna istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Jakakolwiek historia zakrzepicy tętniczej lub żylnej/incydentu zakrzepowo-zatorowego, w tym zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Każdy epizod migotania przedsionków w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Pacjenci bez odpowiedniej zmiany w tomografii komputerowej do obrazowania fluorotymidyną (FLT)-PET/CT zostaną wykluczeni
• Kwalifikacja pacjentów przyjmujących leki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami enzymu wątrobowego cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4), zostanie określona po ocenie ich przypadku przez głównego badacza; należy dołożyć wszelkich starań, aby pacjenci przyjmujący takie środki lub substancje zamienili się na inne leki; każdy zidentyfikowany czynnik należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją badania
• Należy wykluczyć pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu; kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli ostateczne leczenie przerzutów do mózgu, obejmujące resekcję chirurgiczną/stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT) z radioterapią całego mózgu (WBRT) > 6 miesięcy temu
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającymi lub czynnymi infekcjami lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania, nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci przyjmujący suplementy ziołowe (z. John's Wort, gingko balboa itp.) powinni odstawić te suplementy na dwa tygodnie przed rejestracją do badania
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednocześnie chemioterapii, radioterapii, terapii eksperymentalnej ani żadnej innej terapii w celu leczenia przeciwnowotworowego
• Pacjenci nie mogą mieć klinicznie istotnego krwawienia (tj. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie wewnątrzczaszkowe) w ciągu 6 miesięcy lub po dużym zabiegu chirurgicznym w ciągu ostatnich 4 tygodni. Drobne operacje (np. umieszczenie portu, operacja zaćmy) są dozwolone, jeśli zostaną zakończone później niż w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Wszelkie przerzuty do mózgu muszą być stabilne i nie mogą się rozwijać przed włączeniem do badania

• Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem następujących:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  • Rak szyjki macicy in situ
  • Odpowiednio leczony rak w stadium I lub II, z którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji i nie chorował przez ostatnie 2 lata
  • Każdy inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez 5 lat