VEGFR/PDGFR duální inhibitor kinázy X-82 a docetaxel v léčbě pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pro farmakodynamickou (PD) kohortu musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzenou solidní malignitu (vyjma lymfomu), která je metastatická nebo neresekovatelná; všichni pacienti budou muset být schváleni hlavním zkoušejícím [PI], protože některá onemocnění nemusí být vhodná pro zobrazovací vyšetření)
• Pokud jde o kohortu s expanzí dávky, pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným solidním zhoubným nádorem jsou způsobilí k léčbě, pokud je získáno povolení pojišťovny pro docetaxel.
• Pacienti nesmějí mít dostupné terapie, které by jim přinesly klinický přínos, a docetaxel je přiměřenou možností léčby jejich malignit
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm konvenčními technikami nebo jako > 2násobek šířky řezu pomocí spirálního CT skenu (tj. 10 mm, pokud je šířka řezu CT 5 mm, 14 mm, pokud je šířka řezu CT 7 mm)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový vápník = < 12,0 mg/dl
• Celkový sérový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu (naměřená) >= 50 ml/min
• Protein v moči =< 2+ podle analýzy moči; pokud je bílkovina v moči > 2+, lze provést 24hodinový sběr moči a pacient může vstoupit pouze v případě, že bílkovina v moči je < 2 g za 24 hodin
• Všichni pacienti musí být ochotni podstoupit plánovaná farmakodynamická hodnocení, včetně sériového PET zobrazení a farmakokinetického odběru vzorků
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); všechny ženy ve fertilním věku musí mít před podáním X-82 negativní těhotenský test; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, experimentální terapii nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezlepšili (do stupně = < 1 nebo výchozí hodnoty) z klinicky významných nežádoucích příhod kvůli činidlům podaným před více než 4 týdny (kromě alopecie a únavy); klinický význam, který určí zkoušející
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Předchozí terapie zaměřená proti VEGF může být povolena pouze se souhlasem PI
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako X-82 nebo docetaxel
• Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak 140 mmHg nebo vyšší nebo diastolický krevní tlak 90 mmHg nebo vyšší) nejsou způsobilí; vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze (HTN) a stabilního krevního tlaku (BP) < 140/90 na anti-HTN režimu
• Pacienti budou muset mít před zahájením léčby základní elektrokardiogram (EKG); pacienti s korigovaným QT (QTc) > 480 milisekund (ms) jsou ze studie vyloučeni
• Pacienti s jakýmkoli onemocněním (např. onemocněním gastrointestinálního traktu, které má za následek nemožnost užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a zadržovat tablety X-82, jsou vyloučeno

• Pacienti s některým z následujících stavů jsou vyloučeni:

  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby
  • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CMP) nebo tranzitorní ischemická ataka během 12 měsíců před vstupem do studie
  • Anamnéza infarktu myokardu, ventrikulární arytmie, stabilní/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, bypass koronární/periferní arterie nebo stentování nebo jiné významné srdeční onemocnění během 12 měsíců před vstupem do studie
  • Jakákoli anamnéza arteriální nebo žilní trombózy/tromboembolické příhody, včetně plicní embolie během posledních 12 měsíců
  • Jakákoli epizoda fibrilace síní v předchozích 12 měsících
• Pacienti bez příslušné léze na CT vyšetření pro fluorothymidinové (FLT)-PET/CT zobrazení budou vyloučeni
• Vhodnost pacientů užívajících léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory jaterního enzymu cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), bude stanovena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím; mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k převedení pacientů užívajících takové látky nebo látky na jiné léky; jakékoli identifikované činidlo musí být zastaveno alespoň 2 týdny před registrací studie
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni; budou způsobilí pacienti, kteří měli definitivní léčbu mozkových metastáz, která zahrnuje chirurgickou resekci / stereotaktickou radiační terapii těla (SBRT) s radiační terapií celého mozku (WBRT) před > 6 měsíci
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhajících nebo aktivních infekcí nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno před zahájením studijní léčby
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Pacienti užívající bylinné doplňky (St. Třezalka tečkovaná, gingko balboa atd.) by měli tyto doplňky vysadit dva týdny před registrací do studie
• Pacienti nemohou současně dostávat chemoterapii, radioterapii, experimentální terapii ani jinou terapii pro účely protinádorové léčby
• Subjekty nesmí mít klinicky významné krvácení (tj. GI krvácení, intrakraniální krvácení) během 6 měsíců nebo jste měli během 4 týdnů velký chirurgický zákrok. Menší chirurgické zákroky (tj. umístění portu, operace šedého zákalu) jsou povoleny, pokud jsou dokončeny déle než do 2 týdnů od zahájení léčby.
• Jakékoli mozkové metastázy musí být před vstupem do studie stabilní a nesmí progredovat

• Pacienti s předchozí maligní chorobou s výjimkou následujících:

  • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
  • In situ rakovina děložního čípku
  • Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, kdy je pacient v současné době v úplné remisi a poslední 2 roky je bez onemocnění
  • Jakákoli jiná rakovina, u které je pacient po dobu 5 let bez onemocnění