Ph 1B B-701 w skojarzeniu z pembrolizumabem w raku przejściowokomórkowym dróg moczowych z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć stadium IV, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami (T4b, dowolne N lub dowolne T, N2-3) urotelialnego raka pęcherza moczowego lub raka przejściowokomórkowego (TCC) powstającego w innym miejscu układu moczowego, w tym w cewce moczowej, moczowodzie i nerce miednica. Rozpoznanie musi być potwierdzone histologicznie lub cytologicznie. Mieszane histologie są dozwolone, o ile głównym składnikiem jest TCC (tj. > 50% próbki patologicznej). Czyste lub dominujące raki płaskonabłonkowe lub gruczolakoraki są niedozwolone.
• Nawrót lub oporność na jedną lub dwie wcześniejsze linie chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej lub przerzutowej/nawracającej (każdy co najmniej jeden cykl), które nie zawierały inhibitora PD-L1 lub FGFR. Co najmniej jeden schemat powinien obejmować środek platynowy, o ile nie ma przeciwwskazań dla osobnika. Wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa (bez inhibitora PD-L1 lub FGFR) jest dozwolona i nie będzie liczona jako chemioterapia pierwszego rzutu, o ile u pacjenta nie nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki. Jednak schemat chemioterapii neoadiuwantowej lub adjuwantowej będzie liczony jako chemioterapia pierwszego rzutu, jeśli u pacjenta wystąpiła progresja w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥ 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • płytki krwi ≥ 75 000/ml
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • WYJĄTEK: Osoby ze stwierdzoną chorobą Gilberta: bilirubina całkowita ≤ 3 × górna granica normy (GGN) w placówce
  • aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy
  • WYJĄTEK: Osoby z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT ≤ 5 × ULN w placówce
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
  • klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (wyprowadzonej ze wzoru Cockcrofta-Gaulta [Cockcroft 1976])
  • albumina ≥ 2,5 mg/dl
  • czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT/INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 × ULN w placówce
• Uwaga: Laboratoria przesiewowe należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji (takie warunki należy omówić z pacjentem przed przystąpieniem do badania)
• Wpływ B-701 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ inhibitory PD-1, takie jak pembrolizumab, mogą potencjalnie powodować uszkodzenie płodu, kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako te, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub które nie miesiączkowały przez > 1 rok) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosować odpowiednią antykoncepcję (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanych leków. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobieta w wieku rozrodczym musi być gotowa do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodna, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, którzy otrzymują lub otrzymywali jakiekolwiek inne badane leki lub urządzenia w ciągu 2 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanych leków.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację, muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencjami przed rozpoczęciem terapii.
• Uczestnicy z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową (>5 mg prednizonu lub jego odpowiednika) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

• Uczestnicy z pierwotnym nowotworem złośliwym ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub nieleczonymi/aktywnymi przerzutami do OUN (postępującymi lub wymagającymi leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Osoby z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
  • Radiograficzne wykazanie stabilności po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji (przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
  • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN to ≥ 8 tyg. od zakończenia radioterapii i ≥ 4 tyg. od odstawienia kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych. Uwaga: Wyjątki te nie obejmują raka opon mózgowo-rdzeniowych, który jest wykluczony niezależnie od stabilności klinicznej.
• Uczestnicy z historią reakcji alergicznych przypisywanych terapii przeciwciałami monoklonalnymi (lub rekombinowanymi białkami fuzyjnymi związanymi z przeciwciałami)
• Uczestnicy z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (>5 mg prednizonu lub jego odpowiednika) w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Uczestnicy ze znanymi dowodami aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Uczestnicy z czynną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Uczestnicy, którzy mieli wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub którzy nie wyzdrowieli (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej .
• Uczestnicy, którzy nie chcą lub nie mogą zaprzestać stosowania zabronionych terapii, w tym chemioterapii cytotoksycznej, radioterapii, immunoterapii lub środka biologicznego (zatwierdzonego lub badanego) w leczeniu TCC, nie kwalifikują się.
• Uczestnicy z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Wszystkie rany muszą być całkowicie wyleczone w cyklu 1, w dniu 1
• Uczestnicy z historią innych nowotworów złośliwych, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników. Dozwolone są osoby z leczonym leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ szyjki macicy. Uczestnicy z nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia, również zostaną dopuszczeni, jeśli nowotwór był w remisji bez leczenia przez ≥ 2 lata przed cyklem 1, dzień 1.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ryzyko związane z B-701 jest nieznane, a pembrolizumab jest inhibitorem PD-1 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki B-701 i pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania badania.
• Uczestnicy z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C i wirusem HIV serologicznie dodatnim (lub znaną historią seropozytywnego statusu HIV) nie kwalifikują się, ponieważ te choroby podstawowe będą utrudniać interpretację ważnych ocen bezpieczeństwa, np. próby czynnościowe wątroby, zwiększone ryzyko reaktywacji lub zaostrzenia infekcji wirusowych. Takie osoby mogą przyjmować lub wymagać innych leków i mogą być bardziej narażone na infekcje oportunistyczne i działania niepożądane. Osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C i wirusem HIV z pozytywnym wynikiem serologicznym zostały wykluczone z głównego badania klinicznego pembrolizumabu dotyczącego czerniaka, więc bezpieczeństwo tego leku w tej sytuacji jest nieznane.
• Stwierdzone aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne, pasożytnicze lub inne (z wyłączeniem zakażeń grzybiczych łożyska paznokcia) podczas badania przesiewowego lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem antybiotykoterapii) w ciągu 4 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Uczestnicy ważący > 110 kg nie będą się kwalifikować z powodu ograniczeń dotyczących badanego leku