Ph 1B B-701 pembrolizumabbal kombinálva az urotheliális traktus áttétes átmeneti sejtkarcinómájában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek IV. stádiumú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus (T4b, bármely N; vagy bármely T, N2-3) uroteliális hólyagrákban vagy átmeneti sejtkarcinómában (TCC) kell rendelkezniük, amely a húgyutak egy másik helyén, beleértve a húgycsőt, az uretert és a vesét, alakul ki. medence. A diagnózist szövettani vagy citológiailag meg kell erősíteni. Vegyes szövettan megengedett mindaddig, amíg a TCC a fő komponens (pl. a kóros minta > 50%-a). Tiszta vagy túlnyomó laphámsejtes karcinómák vagy adenokarcinómák nem megengedettek.
• Kiújult vagy refrakter egy vagy két korábbi kemoterápia után előrehaladott vagy metasztatikus/kiújuló betegség esetén (mindegyik ciklusban legalább egy ciklus), amelyek nem tartalmaztak PD-L1 vagy FGFR inhibitort. Legalább egy kezelési rendnek tartalmaznia kellett platina hatóanyagot, hacsak az alany számára nem ellenjavallt. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia (PD-L1- vagy FGFR-gátló nélkül) megengedett, és nem számít elsővonalbeli kemoterápiának, mindaddig, amíg az alany az utolsó dózist követő 12 hónapon belül nem javult. Azonban a neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia első vonalbeli kemoterápiának számít, ha a beteg az utolsó adagot követő 12 hónapon belül javult.
• Életkor ≥ 18 év
• Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%)

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥ 3000/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • vérlemezkék ≥ 75 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/l
  • összbilirubin a normál intézményi határokon belül
  • KIVÉTEL: Ismert Gilbert-kórban szenvedő alanyok: összbilirubin ≤ 3 × a normál intézményi felső határa (ULN)
  • aszpartát aminotranszferáz (AST) vagy szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN
  • KIVÉTEL: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező alanyok: AST és/vagy ALT ≤ 5 × intézményi ULN
  • kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY
  • kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező résztvevők számára (a Cockcroft-Gault képlet alapján [Cockcroft 1976])
  • albumin ≥ 2,5 mg/dl
  • protrombin idő/nemzetközi normalizált arány (PT/INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 × intézményi ULN
• Megjegyzés: A szűrési laborokat a kezelés megkezdését követő 10 napon belül el kell végezni.
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést (az ilyen feltételeket a vizsgálati alanygal meg kell beszélni a vizsgálatba való belépés előtt)
• A B-701 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a PD-1 gátlók, mint például a pembrolizumab, potenciálisan magzati károsodást okozhatnak, a fogamzóképes nőknek (amelyek definíció szerint olyanok, akiket nem műtétileg sterilizáltak, vagy akiknél több mint 1 éve nem volt menstruáció) és a férfiaknak meg kell állapodniuk. megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 4 hónappal.
• A fogamzóképes nőknél negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú nőnek hajlandónak kell lennie két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterilnek kell lennie, vagy tartózkodnia kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy radioterápiában részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét), vagy azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 2 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Azok a résztvevők, akik kaptak vagy kaptak bármilyen más vizsgálati gyógyszert vagy eszközt a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül.
• A nagy műtéten átesett résztvevőket a terápia megkezdése előtt megfelelően fel kell gyógyulni a beavatkozások toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Azok a résztvevők, akiknél immunhiányos diagnózist diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid kezelésben (>5 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

• Olyan résztvevők, akiknek elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganata van, vagy kezeletlen/aktív központi idegrendszeri metasztázisuk van (amelyek előrehaladnak, vagy akiknél görcsoldó szerek vagy kortikoszteroidok alkalmazása szükséges a tüneti kezeléshez). Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

  • Értékelhető vagy mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül
  • A stabilitás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték átmeneti progresszióra (legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt) a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai eljárás között
  • A központi idegrendszeri radiográfiás szűrési eljárás ≥ 8 hét a sugárterápia befejezése óta és ≥ 4 hét a kortikoszteroidok és görcsoldó szerek abbahagyása óta. Megjegyzés: Ezek a kivételek nem tartalmazzák a karcinómás meningitist, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Résztvevők, akiknek kórtörténetében monoklonális antitest-terápiának (vagy rekombináns antitesttel rokon fúziós fehérjéknek) tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő
• Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedők, akik szisztémás kezelést igényeltek (>5 mg prednizon vagy annak megfelelője) az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• A résztvevők aktív, nem fertőző tüdőgyulladás ismert bizonyítékaival.
• Szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzésben szenvedők.
• Azok a résztvevők, akik élő vakcinát kaptak a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.

Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

• Azok a résztvevők, akiknél korábban rákellenes monoklonális antitestet (mAb) kaptak az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy akik nem gyógyultak meg (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 2 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből .
• Azok a résztvevők, akik nem akarják vagy nem tudják abbahagyni a tiltott terápiák alkalmazását, beleértve a citotoxikus kemoterápiát, sugárterápiát, immunterápiát vagy (jóváhagyott vagy vizsgált) biológiai szert a TCC kezelésére, nem jogosultak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Azok a résztvevők, akik az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül jelentős sebészeti beavatkozáson vagy traumán estek át. Minden sebnek teljesen be kell gyógyulnia az 1. ciklus 1. napján
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, amely befolyásolhatja a protokoll betartását vagy az eredmények értelmezését. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, vagy in situ méhnyakkarcinóma szerepel, engedélyezett. A gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők akkor is részt vehetnek, ha a rosszindulatú daganat kezelés nélkül legalább 2 évig remisszióban volt az 1. ciklus 1. napját megelőzően.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a B-701 kockázatai nem ismertek, és a pembrolizumab egy PD-1 inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya B-701-gyel és pembrolizumabbal történő kezelése következtében, a szoptatást fel kell függeszteni. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• Hepatitis B, hepatitis C és HIV szerológiai pozitív (vagy ismert HIV szeropozitív státuszú) résztvevők nem támogathatók, mert ezek az alapbetegségek megzavarják a fontos biztonsági értékelések értelmezését, pl. májfunkciós tesztek, a vírusfertőzések reaktiválódásának vagy súlyosbodásának fokozott lehetősége. Az ilyen személyek más gyógyszereket szedhetnek vagy igényelhetnek, és nagyobb lehet az opportunista fertőzések és a káros hatások kockázata. Hepatitis B, hepatitis C és HIV szerológiailag pozitív egyéneket kizártak a pembrolizumab melanomában végzett pivotális klinikai vizsgálatból, így ennek a gyógyszernek a biztonságossága ebben a környezetben nem ismert.
• Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a szűrés során, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely intravénás antibiotikumos kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum-kúra befejezésével kapcsolatban) 4 héttel az 1. ciklus előtt, 1. nap
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• A 110 kg-nál nagyobb testtömegű résztvevők a vizsgálati gyógyszerre vonatkozó korlátozások miatt nem lesznek jogosultak