Ph 1B B-701 in Kombination mit Pembrolizumab bei metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urotheltrakts

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (T4b, beliebiges N; oder beliebiges T, N2-3) Urothelblasenkarzinom oder Übergangszellkarzinom (TCC) im Stadium IV haben, das an einer anderen Stelle der Harnwege, einschließlich Harnröhre, Harnleiter und Nieren, auftritt Becken. Die Diagnose muss histologisch oder zytologisch gesichert sein. Gemischte Histologien sind zulässig, solange TCC die Hauptkomponente ist (d. h. > 50 % der pathologischen Probe). Reine oder überwiegende Plattenepithelkarzinome oder Adenokarzinome sind nicht zulässig.
• Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer oder zwei früheren Chemotherapielinien für fortgeschrittene oder metastasierte/rezidivierende Erkrankungen (jeweils mindestens ein Zyklus), die keinen PD-L1- oder FGFR-Inhibitor enthalten haben. Mindestens ein Regime sollte einen Platinwirkstoff enthalten haben, es sei denn, es ist für den Patienten kontraindiziert. Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie (ohne PD-L1- oder FGFR-Hemmer) ist zulässig und wird nicht als Erstlinien-Chemotherapie gezählt, solange der Proband innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis keine Progression zeigt. Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie wird jedoch als Erstlinien-Chemotherapie gezählt, wenn der Patient innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis Fortschritte machte.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60 %)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AUSNAHME: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Gesamtbilirubin ≤ 3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN
  • AUSNAHME: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × institutionelle ULN
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (abgeleitet von der Cockcroft-Gault-Formel [Cockcroft 1976])
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
  • Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis (PT/INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × institutionelle ULN
• Hinweis: Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen (solche Bedingungen sollten vor Studienbeginn mit dem Probanden besprochen werden)
• Die Auswirkungen von B-701 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab möglicherweise den Fötus schädigen können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten) und Männer zustimmen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation andere Prüfmedikamente oder -geräte erhalten oder erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen der Eingriffe erholt haben.
• Teilnehmer mit einer Diagnose einer Immunschwäche oder die eine systemische Steroidtherapie (> 5 mg Prednison oder ein Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten.

• Teilnehmer mit einer primären Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) oder unbehandelten/aktiven ZNS-Metastasen (die fortschreiten oder Antikonvulsiva oder Kortikosteroide zur symptomatischen Kontrolle benötigen). Personen mit einer Vorgeschichte von behandelten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
  • Röntgenologischer Nachweis der Stabilität nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem radiologischen Screening-Verfahren
  • Das ZNS-Röntgenscreening-Verfahren ist ≥ 8 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥ 4 Wochen seit dem Absetzen von Kortikosteroiden und Antikonvulsiva. Hinweis: Diese Ausnahmen schließen keine karzinomatöse Meningitis ein, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Teilnehmer mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern (oder mit rekombinanten Antikörpern verwandte Fusionsproteine) zurückzuführen sind
• Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung (> 5 mg Prednison oder dessen Äquivalent) erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Teilnehmer mit bekannten Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Teilnehmer mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben.

Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) hatten oder die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden .
• Teilnehmer, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die Anwendung verbotener Therapien, einschließlich zytotoxischer Chemotherapien, Strahlentherapien, Immuntherapien oder biologischer Wirkstoffe (zugelassen oder in der Erprobung) zur Behandlung von TCC einzustellen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einem größeren chirurgischen Eingriff oder Trauma unterzogen haben. Alle Wunden müssen in Zyklus 1, Tag 1, vollständig verheilt sein
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten. Personen mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind erlaubt. Teilnehmer mit einer Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, werden auch zugelassen, wenn die Malignität vor Zyklus 1, Tag 1, ≥ 2 Jahre lang ohne Behandlung in Remission war.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Risiken von B-701 unbekannt sind und Pembrolizumab ein PD-1-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit B-701 und Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studiendauer eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Teilnehmer mit Hepatitis B, Hepatitis C und HIV-Serologie-positiv (oder bekannter HIV-Seropositiv-Status in der Vorgeschichte) sind nicht teilnahmeberechtigt, da diese Grunderkrankungen die Interpretation wichtiger Sicherheitsbewertungen, z. Leberfunktionstests, erhöhtes Potenzial für eine Reaktivierung oder Exazerbation von Virusinfektionen. Diese Personen nehmen möglicherweise andere Arzneimittel ein oder benötigen andere Arzneimittel und haben möglicherweise ein höheres Risiko für opportunistische Infektionen und Nebenwirkungen. Hepatitis-B-, Hepatitis-C- und HIV-Serologie-positive Personen wurden von der zulassungsrelevanten klinischen Pembrolizumab-Studie bei Melanom ausgeschlossen, daher ist die Sicherheit dieses Medikaments in diesem Umfeld unbekannt.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) beim Screening oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur) erfordert innerhalb 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Teilnehmer, die > 110 kg wiegen, sind aufgrund von Einschränkungen des Studienmedikaments nicht zugelassen