Pierwsze badanie KO-947 na ludziach w nowotworach niehematologicznych

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Pacjent ma miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy, nawrotowy i/lub oporny na leczenie nowotwór niehematologiczny, w przypadku którego leczenie zatwierdzonym środkiem, który jest uważany za standardową opiekę we wskazaniu, albo nie istnieje, albo okazało się nieskuteczne.

2. Aby zostać włączonym do zwiększania dawki lub rozszerzenia MTD, Uczestnik musi mieć lokalnie potwierdzone rozpoznanie jednego z następujących typów nowotworów:

   1. Nowotwór o histologii innej niż płaskonabłonkowa z mutacjami BRAF, KRAS, NRAS lub HRAS.
   2. Nowotwór złośliwy histologii płaskonabłonkowej. W przypadku histologii mieszanej dominującą histologią musi być płaskonabłonkowa.

3. Po zidentyfikowaniu MTD lub RP2D Sponsor, w porozumieniu z badaczami prowadzącymi badanie, może rozpocząć rekrutację dwóch z następujących nierandomizowanych kohort rozszerzonych specyficznych dla nowotworu: Uczestnik musi mieć lokalnie potwierdzone rozpoznanie jednego z następujących typów nowotworów:

   1. NSCLC RASMUT/BRAFMUT: pacjent musi mieć lokalnie potwierdzone rozpoznanie RAS (NRAS, KRAS, HRAS) lub niedrobnokomórkowego nowotworu płuc z mutacją BRAF. Pacjent musiał otrzymać co najmniej 1 wcześniej zatwierdzony schemat leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, po której nastąpił udokumentowany postęp choroby.
   2. SCCHN i/lub SCCE: Pacjent musi mieć lokalnie potwierdzone rozpoznanie SCCHN lub SCCE z amplifikacją chromosomu 11q13. Uczestnik musiał otrzymać co najmniej 1 wcześniej zatwierdzony lek na zaawansowaną lub przerzutową chorobę, po której nastąpił udokumentowany postęp choroby. W przypadku pacjentów z amplifikacją 11q13 guz musi zawierać >3 kopie chromosomu 11q13, zgodnie z metodologią zatwierdzoną przez Sponsora.
4. Podmiot ma co najmniej jedną mierzalną zmianę według RECIST v1.1.
5. W przypadku kohorty ekspansji MTD/RP2D, Uczestnik musi mieć dostępne zmiany nowotworowe i wyrazić zgodę na biopsję guza takiej zmiany podczas badania przesiewowego i po rozpoczęciu leczenia KO-947 w celu analizy sygnalizacji szlaku ERK i efektów biologicznych.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl

8. Dopuszczalna czynność wątroby:

   1. Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN); jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤ 2 x GGN. Kryteria nie mają zastosowania do pacjentów z zespołem Gilberta zdiagnozowanym zgodnie z wytycznymi instytucji.
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤ 5 x GGN.
9. Akceptowalna czynność nerek przy stężeniu kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczonym klirensie kreatyniny ≥ 50 ml/min przy użyciu wzorów Cockcrofta-Gaulta lub modyfikacji diety w chorobach nerek.

10. Akceptowalny stan hematologiczny:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

Kryteria wyłączenia:

1. Trwające leczenie środkiem przeciwnowotworowym.
2. Wcześniejsza istotna toksyczność (stopnia 2. lub wyższego, która wymagała trwałego przerwania leczenia) inhibitora BRAF, MEK (MAPK [białko aktywowane mitogenem]/kinaza ERK) lub ERK.
3. Historia niedrożności żyły siatkówki, neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Dowody widocznej patologii siatkówki oceniane w badaniu okulistycznym, które są uważane za czynnik ryzyka zakrzepicy żyły siatkówki lub neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki.
4. Średni odstęp QTcF >470 ms w trzech powtórzeniach EKG wykonanych w odstępie 5 minut; osoby aktualnie przyjmujące leki, o których wiadomo, że są związane z wydłużaniem odstępu QT, dla których nie ma odpowiednich substytutów terapeutycznych; osób z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Jako przewodnik po znanych lekach związanych z wydłużeniem odstępu QTc, prosimy zapoznać się z następującą stroną internetową Credible Meds, na której znajduje się lista leków wydłużających odstęp QT i/lub powodujących torsades de pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList. pdf
5. Alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatu KO-947, m.in. dekstroza, hydroksypropylo-beta-cyklodekstryna, kwas octowy, octan sodu i woda do wstrzykiwań.
6. Udział w jakimkolwiek badaniu interwencyjnym w ciągu 4 tygodni od 1. dnia cyklu 1 lub 5 okresów półtrwania badanego środka (środków) zastosowanych w badaniu interwencyjnym przed 1. dniem cyklu 1 (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
7. Toksyczność żołądkowo-jelitowa stopnia >1, której nie można opanować za pomocą środków wspomagających.
8. Przebyte leczenie niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatniego roku, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, atak naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatniego roku, zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub wyższego według New York Heart Association w wywiadzie lub obecne poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, z wyjątkiem migotania przedsionków .
9. Znane niekontrolowane przerzuty do mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zewnątrzoponowych (o ile nie były leczone i dobrze kontrolowane przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1). Kontrolowane przerzuty do mózgu wymagające ciągłego stosowania kortykosteroidów w dużych dawkach w ciągu 4 tygodni od dnia 1. cyklu 1.
10. Poważna operacja, inna niż operacja diagnostyczna, przeprowadzona w ciągu 4 tygodni przed 1. cyklem 1. dnia, bez całkowitego wyzdrowienia.
11. Czynne, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, wymagające leczenia ogólnoustrojowego. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.