Primo studio sull'uomo di KO-947 nei tumori maligni non ematologici

Criteri chiave di inclusione:

1. - Il soggetto ha un tumore maligno non ematologico localmente avanzato non resecabile o metastatico, recidivante e/o refrattario per il quale il trattamento con un agente approvato considerato standard di cura nell'indicazione non esiste o si è dimostrato inefficace.

2. Per essere arruolato nell'escalation della dose o nell'espansione dell'MTD, il soggetto deve avere una diagnosi localmente confermata di uno dei seguenti tipi di tumore:

   1. Malignità di istologia non squamosa che porta una o più mutazioni BRAF, KRAS, NRAS o HRAS.
   2. Malignità dell'istologia squamosa. Nei casi di istologia mista, l'istologia squamosa deve essere predominante.

3. Dopo l'identificazione di un MTD o RP2D, lo Sponsor, in consultazione con gli investigatori dello studio, può aprire l'arruolamento di due delle seguenti coorti di estensione specifiche del tumore non randomizzate: Il soggetto deve avere una diagnosi localmente confermata di uno dei seguenti tipi di tumore:

   1. NSCLC RASMUT/BRAFMUT: il soggetto deve avere una diagnosi localmente confermata di RAS (NRAS, KRAS, HRAS) o tumori maligni non a piccole cellule del polmone con mutazione BRAF. - Il soggetto deve aver ricevuto almeno 1 precedente regime approvato per malattia localmente avanzata o metastatica seguita da malattia progressiva documentata.
   2. SCCHN e/o SCCE: il soggetto deve avere una diagnosi localmente confermata di SCCHN o SCCE con amplificazione del cromosoma 11q13. - Il soggetto deve aver ricevuto almeno 1 agente approvato in precedenza per malattia avanzata o metastatica seguita da malattia progressiva documentata. Per i soggetti con amplificazione 11q13, il tumore deve avere >3 copie del cromosoma 11q13 come determinato da una metodologia approvata dallo Sponsor.
4. Il soggetto ha almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
5. Per la coorte di espansione MTD/RP2D, il soggetto deve avere una o più lesioni tumorali accessibili e acconsentire alla biopsia tumorale di tali lesioni durante lo screening e dopo l'inizio del trattamento con KO-947 per l'analisi della segnalazione del percorso ERK e degli effetti biologici.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL

8. Funzionalità epatica accettabile:

   1. Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN); se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 2 x ULN. I criteri non si applicano ai soggetti con sindrome di Gilbert diagnosticata secondo le linee guida istituzionali.
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 5 x ULN.
9. Funzionalità renale accettabile con creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o una clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min utilizzando le formule di Cockcroft-Gault o modifica della dieta nella malattia renale.

10. Stato ematologico accettabile:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL
    2. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
    3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

Criteri di esclusione:

1. Trattamento in corso con un agente antitumorale.
2. Storia di precedente significativa tossicità (Grado 2 o superiore che ha richiesto l'interruzione permanente del trattamento) da un inibitore di BRAF, MEK (MAPK [proteina attivata dal mitogeno]/ERK chinasi) o ERK.
3. Storia di occlusione venosa retinica, distacco retinico neurosensoriale o degenerazione maculare neovascolare. Evidenza di patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per trombosi venosa retinica o distacco di retina neurosensoriale.
4. QTcF medio >470 ms su ECG triplicati eseguiti entro 5 minuti l'uno dall'altro; soggetti che attualmente assumono farmaci notoriamente associati al prolungamento dell'intervallo QT per i quali non esistono sostituti terapeutici adeguati; soggetti con sindrome congenita del QT lungo. Come guida ai farmaci noti associati al prolungamento dell'intervallo QTc, fare riferimento alla seguente pagina Web di Credible Meds per un elenco di farmaci che prolungano l'intervallo QT e/o causano torsioni di punta, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList. PDF
5. Allergia o ipersensibilità ai componenti della formulazione KO-947, ad es. destrosio, idrossipropil beta ciclodestrina, acido acetico, acetato di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.
6. Partecipazione a qualsiasi studio interventistico entro 4 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1 o 5 emivite dell'agente o degli agenti sperimentali utilizzati nello studio interventistico prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (qualunque sia il più breve).
7. Tossicità gastrointestinale di grado >1 che non può essere gestita con misure di terapia di supporto.
8. Ricevuto trattamento per angina instabile nell'anno precedente, infarto miocardico nell'anno precedente, attacco cerebrovascolare nell'anno precedente, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore secondo la New York Heart Association o aritmia cardiaca grave in corso che richiede farmaci ad eccezione della fibrillazione atriale .
9. Metastasi cerebrali, leptomeningee o epidurali note non controllate (a meno che non siano trattate e ben controllate per almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1). Metastasi cerebrali controllate che richiedono l'uso continuo di corticosteroidi ad alte dosi entro 4 settimane dal giorno 1 del ciclo 1.
10. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, senza recupero completo.
11. Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana o infezione attiva da epatite B o epatite C.