First-in-Human-Studie von KO-947 bei nicht-hämatologischen Malignomen

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare oder metastasierte, rezidivierende und/oder refraktäre, nicht-hämatologische Malignität, für die eine Behandlung mit einem zugelassenen Mittel, das in der Indikation als Behandlungsstandard gilt, entweder nicht existiert oder sich als unwirksam erwiesen hat.

2. Um in die Dosiseskalation oder in die MTD-Erweiterung aufgenommen zu werden, muss der Proband eine lokal bestätigte Diagnose einer der folgenden Tumorarten haben:

   1. Malignität der nicht-plattenepithelialen Histologie, die eine BRAF-, KRAS-, NRAS- oder HRAS-Mutation(en) trägt.
   2. Malignität der Plattenepithel-Histologie. Bei gemischter Histologie muss Plattenepithel die vorherrschende Histologie sein.

3. Nach der Identifizierung einer MTD oder RP2D kann der Sponsor in Absprache mit den Prüfärzten der Studie die Aufnahme von zwei der folgenden nicht randomisierten tumorspezifischen Erweiterungskohorten eröffnen: Der Proband muss eine lokal bestätigte Diagnose einer der folgenden Tumorarten haben:

   1. RASMUT/BRAFMUT NSCLC: Der Proband muss eine lokal bestätigte Diagnose von RAS (NRAS, KRAS, HRAS) oder BRAF-mutierten nicht-kleinzelligen Malignomen der Lunge haben. Der Proband muss mindestens 1 zuvor genehmigtes Regime für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, gefolgt von einer dokumentierten fortschreitenden Erkrankung.
   2. SCCHN und/oder SCCE: Das Subjekt muss eine lokal bestätigte Diagnose von SCCHN oder SCCE mit Amplifikation des 11q13-Chromosoms haben. Das Subjekt muss mindestens 1 zuvor zugelassenes Mittel für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, gefolgt von einer dokumentierten fortschreitenden Erkrankung. Bei Probanden mit 11q13-Amplifikation muss der Tumor > 3 Kopien des 11q13-Chromosoms aufweisen, wie durch eine vom Sponsor genehmigte Methode bestimmt.
4. Das Subjekt hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
5. Für die MTD/RP2D-Expansionskohorte muss das Subjekt eine zugängliche Tumorläsion(en) haben und einer Tumorbiopsie einer solchen Läsion(en) während des Screenings und nach Beginn der KO-947-Behandlung für die Analyse der ERK-Signalwegsignalisierung und biologischen Wirkungen zustimmen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl

8. Akzeptable Leberfunktion:

   1. Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (x ULN); bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≤ 2 x ULN zulässig. Die Kriterien gelten nicht für Probanden mit Gilbert-Syndrom, die gemäß den institutionellen Richtlinien diagnostiziert wurden.
   2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≤ 5 x ULN zulässig.
9. Akzeptable Nierenfunktion mit Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Formeln nach Cockcroft-Gault oder Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen.

10. Akzeptabler hämatologischer Status:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

Ausschlusskriterien:

1. Laufende Behandlung mit einem Krebsmittel.
2. Vorgeschichte einer signifikanten Toxizität (Grad 2 oder höher, die einen dauerhaften Behandlungsabbruch erforderte) von einem BRAF, MEK (MAPK [Mitogen-aktiviertes Protein]/ERK-Kinase) oder ERK-Inhibitor.
3. Vorgeschichte von Netzhautvenenverschluss, neurosensorischer Netzhautablösung oder neovaskulärer Makuladegeneration. Nachweis einer sichtbaren Netzhautpathologie, beurteilt durch eine ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für eine Netzhautvenenthrombose oder eine neurosensorische Netzhautablösung angesehen wird.
4. Mittleres QTcF von > 470 ms bei Dreifach-EKGs, die innerhalb von 5 Minuten voneinander durchgeführt wurden; Patienten, die derzeit Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie mit einer Verlängerung des QT-Intervalls verbunden sind, für die es keinen angemessenen therapeutischen Ersatz gibt; Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Als Leitfaden für bekannte Medikamente, die mit QTc-Verlängerung in Verbindung gebracht werden, finden Sie auf der folgenden Credible Meds-Webseite eine Liste von Medikamenten, die QT verlängern und/oder Torsades de Pointes verursachen, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList. pdf
5. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der KO-947-Formulierung, z. Dextrose, Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, Essigsäure, Natriumacetat und Wasser für Injektionszwecke.
6. Teilnahme an einer Interventionsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 von Zyklus 1 oder 5 Halbwertszeiten der in der Interventionsstudie verwendeten Prüfsubstanz(en) vor Tag 1 von Zyklus 1 (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist).
7. Gastrointestinale Toxizität von Grad >1, die nicht mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden kann.
8. Behandlung wegen instabiler Angina im Vorjahr, Myokardinfarkt im Vorjahr, zerebrovaskuläre Attacke im Vorjahr, kongestive Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association in der Vorgeschichte oder aktuelle schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, außer Vorhofflimmern .
9. Bekannte unkontrollierte Hirn-, Leptomeningeal- oder Epiduralmetastasen (sofern nicht mindestens 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 behandelt und gut kontrolliert). Kontrollierte Hirnmetastasen, die innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 von Zyklus 1 eine kontinuierliche Anwendung hochdosierter Kortikosteroide erfordern.
10. Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ohne vollständige Genesung.
11. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus oder eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.