KO-947 在非血液系统恶性肿瘤中的首次人体研究

关键纳入标准：

1. 受试者患有局部晚期的不可切除或转移性、复发性和/或难治性非血液恶性肿瘤，在适应症中被认为是标准护理的批准药物治疗不存在或已被证明无效。

2. 要参加剂量递增或 MTD 扩展，受试者必须在当地确诊为以下任一肿瘤类型：

   1. 携带 BRAF、KRAS、NRAS 或 HRAS 突变的非鳞状组织学恶性肿瘤。
   2. 鳞状组织学的恶性。 在混合组织学的情况下，鳞状必须是主要的组织学。

3. 在确定 MTD 或 RP2D 后，主办方在与研究调查人员协商后，可以开始招募以下两个非随机化肿瘤特异性扩展队列：受试者必须在当地确诊为以下任一肿瘤类型：

   1. RASMUT/BRAFMUT NSCLC：受试者必须在当地确诊为 RAS（NRAS、KRAS、HRAS）或 BRAF 突变的肺部非小细胞恶性肿瘤。 受试者必须接受过至少 1 种针对局部晚期或转移性疾病的事先批准的治疗方案，随后出现有记录的疾病进展。
   2. SCCHN 和/或 SCCE：受试者必须在当地确诊为 SCCHN 或 SCCE，并伴有 11q13 染色体扩增。 受试者必须接受过至少 1 种预先批准的治疗晚期或转移性疾病的药物，然后是有记录的进展性疾病。 对于具有 11q13 扩增的受试者，肿瘤必须具有 3 个以上的 11q13 染色体拷贝，这是由主办方批准的方法确定的。
4. 根据 RECIST v1.1，受试者至少有一个可测量的损伤。
5. 对于 MTD/RP2D 扩展队列，受试者必须有一个可接近的肿瘤病变，并同意在筛选期间和开始 KO-947 治疗后对此类病变进行肿瘤活检，以分析 ERK 通路信号和生物学效应。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
7. 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL

8. 可接受的肝功能：

   1. 胆红素≤正常上限的 1.5 倍 (x ULN)；如果存在肝转移，则允许≤ 2 x ULN。 标准不适用于根据机构指南诊断出患有吉尔伯特综合征的受试者。
   2. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN；如果存在肝转移，则允许≤ 5 x ULN。
9. 可接受的肾功能，血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 或肾病饮食调整公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。

10. 可接受的血液学状态：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/μL
    2. 血小板计数≥100,000/μL
    3. 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升

排除标准：

1. 持续接受抗癌药治疗。
2. BRAF、MEK（MAPK [丝裂原活化蛋白]/ERK 激酶）或 ERK 抑制剂的先前显着毒性（2 级或更高级别，需要永久停止治疗）的历史。
3. 视网膜静脉阻塞、神经感觉性视网膜脱离或新生血管性黄斑变性的病史。 通过眼科检查评估的可见视网膜病变的证据被认为是视网膜静脉血栓形成或神经感觉性视网膜脱离的危险因素。
4. 在 5 分钟内执行的一式三份 ECG 的平均 QTcF >470 毫秒；目前正在服用已知与延长 QT 间期相关的药物且没有足够的治疗替代品的受试者；先天性长 QT 综合征患者。 作为与 QTc 延长相关的已知药物的指南，请参阅以下 Credible Meds 网页以获取延长 QT 和/或引起尖端扭转型室性心动过速的药物清单，https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList。 PDF格式
5. 对 KO-947 配方成分过敏或超敏反应，例如 葡萄糖、羟丙基β-环糊精、醋酸、醋酸钠和注射用水。
6. 在第 1 周期第 1 天的 4 周内或在第 1 周期第 1 天之前的干预研究中使用的研究药物的 5 个半衰期内（以较短者为准）参与任何干预研究。
7. > 1 级胃肠道毒性，无法通过支持性护理措施进行管理。
8. 前一年内接受过不稳定型心绞痛、前一年内心肌梗死、前一年内脑血管病发作、纽约心脏协会 III 级或更严重的充血性心力衰竭病史，或目前严重的心律失常需要除心房颤动以外的药物治疗.
9. 已知不受控制的脑、软脑膜或硬膜外转移（除非在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周得到治疗和控制良好）。 需要在第 1 周期第 1 天的 4 周内持续使用高剂量皮质类固醇的受控脑转移。
10. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内，未完全康复的大手术（诊断性手术除外）。
11. 活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染，需要全身治疗。 已知感染人类免疫缺陷病毒，或活动性感染乙型肝炎或丙型肝炎。