Heterogenicznie hipofrakcjonowana radioterapia miejscowo zaawansowanego NSCLC

1.1 Radioterapia w raku płuca Możliwości dla pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), którzy nie kwalifikują się do standardowego ostatecznego schematu chemioradioterapii, są ograniczone. Chorzy ci nie kwalifikują się do standardowej chemioradioterapii ze względu na rozległość guza, skutkującą nadmierną dawką na zdrową tkankę klatki piersiowej lub stan sprawności nie pozwalający na 7-tygodniową intensywną terapię. Tacy pacjenci mogliby odnieść korzyści z leczenia oferującego długoterminową kontrolę lokoregionalną prowadzącą do poprawy przeżycia. Jednak obecnie oferowane są im schematy leczenia paliatywnego. Alternatywnie, czasami podejmuje się próbę pełnego schematu definitywnej chemioradioterapii, a pacjent może ukończyć tylko część kursu leczenia.

Korzystne alternatywne opcje leczenia dla tej grupy pacjentów musiałyby:

• Podaj rozsądne prawdopodobieństwo lokoregionalnej kontroli choroby.
• Powoduje mniej oczekiwaną toksyczność.
• Być dostarczone z zastosowaniem krótszego schematu leczenia niż obecny 6-7 tygodni. Standardowa chemioradioterapia ma na celu dostarczenie jednorodnej dystrybucji dawki do guza pierwotnego i zajętych węzłów chłonnych. Jednak badania wzorców niepowodzeń u chorych na miejscowo zaawansowanego NSCLC wskazują, że izolowana niewydolność węzłów chłonnych śródpiersia występuje rzadziej niż nawrót choroby w miejscu guza pierwotnego lub w dużych węzłach chłonnych. Sugeruje to, że może być możliwe obniżenie dawki do wszystkich lub wybranych części zajętych węzłów chłonnych śródpiersia bez drastycznego wpływu na połączoną kontrolę lokoregionalną.

Badania modelowe wskazują, że kontrola nowotworu może zależeć głównie od średniej dawki nowotworu, pod warunkiem, że minimalna dawka dla nowotworu przekracza określony poziom. Jednym z przykładów jest radioterapia stereotaktyczna (SBRT), w przypadku której bardzo niejednorodny rozkład dawek skutkuje zwykle wyższą dawką w środku guza w porównaniu z dawką na obrzeże guza. Duńskie badanie NARLAL2 [NCT02354274] bada heterogeniczną eskalację dawki; z najbardziej zachłanną PET częścią guza używaną jako czynnik napędzający eskalację dawki. Większość badań prospektywnych koncentrowała się na hiperfrakcjonowanych, przyspieszonych terapiach. Chociaż są one skuteczne, schematy te wiążą się również ze znaczną ostrą toksycznością, prawdopodobnie nie do zniesienia dla pacjentów z graniczną zdolnością do wyleczenia z rozległą chorobą miejscową. Ostateczna umiarkowanie hipofrakcjonowana radioterapia ma ograniczone dowody kliniczne u pacjentów z rakiem płuca, ale w kilku badaniach wykazała obiecujące wyniki. Obecne badanie ma na celu zastosowanie heterogenicznego schematu hipofrakcjonowania w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC wysokiego ryzyka, w celu poprawy kontroli lokoregionalnej i przeżycia. Główną ideą jest zmniejszenie dawki dla normalnej tkanki poprzez przypisanie niejednorodnej dawki PTV. Objętość całkowita guza pierwotnego i duże węzły chłonne otrzymują średnie dawki do 66 Gy w 24 frakcjach, a tym samym hipofrakcjonowaną wyższą biologicznie efektywną dawkę niż standardowe 66 Gy w 33 frakcjach.

1.2 Cel pracy Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa nowej opcji leczenia heterogennej hipofrakcjonowanej radioterapii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC, którzy nie są kandydatami do standardowej radiochemioterapii dużymi dawkami z powodu nadmiernego napromieniania prawidłowej tkanki ( zdefiniowani jako pacjenci kategorii A) lub ze względu na kruchość pacjenta (pacjenci kategorii B).

2 Cel Wykazanie wykonalności heterogenicznego i hipofrakcjonowanego schematu definitywnej (chemo-)radioterapii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy nie są kandydatami do standardowej, długotrwałej chemioradioterapii. Wyniki zostaną przedstawione za pomocą statystyk opisowych, na podstawie których zostanie oceniona żywotność schematu jako standardowego leczenia.

3 Projekt badania Jest to prospektywne wieloośrodkowe studium wykonalności. Obejmuje pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym NSCLC (stadium IIB-IV), którzy nie są kandydatami do standardowego leczenia z zamiarem wyleczenia. Pacjenci są leczeni (chemo-)radioterapią w 24 frakcjach, 5 frakcji tygodniowo.

3.1 Terapia systemowa Pacjenci mogą otrzymać 1-2 cykle terapii indukcyjnej dubletem platyny i/lub chemioterapię towarzyszącą. Pacjenci z mutacjami syntetyzującymi, takimi jak EGFR lub ALK, mogą otrzymywać TKI jako indukcję lub jednocześnie, zgodnie z wytycznymi lokalnej instytucji.

3.2 Wielkość próby badawczej i ramy czasowe Pacjenci w Danii z NSCLC leczeni z zamiarem paliatywnym w 2014 r. mieli roczne przeżycie całkowite na poziomie 37,5%. Oczekuje się, że badanie obejmie pacjentów przez okres 2 lat, licząc od daty otwarcia dwóch ośrodków do rejestracji. Co najmniej 76 pacjentów z kategorii A i co najmniej 75 pacjentów z kategorii B. 3.3 Ciągłe monitorowanie wczesnej śmiertelności Każdy zgon pacjenta w ciągu pierwszych trzech miesięcy od rozpoczęcia radioterapii zostanie oceniony przez lokalnego badacza ośrodka i zgłoszony badaczowi głównemu. Główny badacz zapewni ciągłe monitorowanie wczesnej śmiertelności, aby upewnić się, że wskaźnik nie jest niedopuszczalny, i będzie dostarczał raporty wszystkim badaczom w regularnych odstępach czasu.

3.4 Zarządzanie danymi Wszystkie plany dawkowania stosowane w leczeniu pacjentów, w tym plany dostosowane, są eksportowane do krajowego banku planów dawkowania (CIRRO), skąd pobierane są dawki dla guza, węzłów chłonnych i zagrożonych narządów do analizy.

Wyjściowe skany PET-CT, a także wszelkie skany CT lub PET-CT w czasie nawrotu choroby powinny, jeśli są dostępne, również zostać przeniesione do banku planów dawkowania.

4 Planowanie leczenia radioterapią 4.1 Procedura skanowania

Tomografia komputerowa uwzględniająca ruchy oddechowe (tj. skan 4D-CT, tomografia komputerowa ze wstrzymanym oddechem przy głębokim wdechu lub inne skany tomografii komputerowej kontrolowanej oddechowo) uzyskuje się:

• Z kontrastem dożylnym, jeśli pozwala na to czynność nerek.
• Maksymalna odległość między warstwami TK wynosi 3 mm.
• Mniej niż cztery tygodnie przed rozpoczęciem radioterapii Skan FDG-PET uzyskany w ciągu sześciu tygodni od planowania TK powinien być wykorzystany do wyznaczenia celu.

4.2 Objętości docelowe Guz pierwotny określa się oddzielnie jako GTV-T. GTV-N obejmuje wszystkie patologiczne węzły chłonne. U pacjentów z dużymi węzłami chłonnymi dawka zostanie zwiększona tylko do dużych węzłów chłonnych, określonych w oddzielnej strukturze, GTV-Nhigh. Masywne węzły chłonne definiuje się jako węzły chłonne lub konglomeraty węzłów chłonnych, których najdłuższa średnica wynosi 3 cm lub więcej, tj. odpowiada minimalnej objętości 14 cm3 dla w przybliżeniu kulistego celu.

4.3 Planowanie dawki Pacjenci są leczeni radioterapią z modulacją intensywności (statyczne kąty wiązki lub technika łukowa). Aby uwzględnić korekty niejednorodności, należy zastosować nowoczesne algorytmy obliczania dawki (Monte Carlo, AAA, Collapsed Cone lub podobne). Stosowane są marginesy zapewniające, że CTV otrzyma minimalną dawkę 95% z 50 Gy. Wszystkie zabiegi dostarczane są w 24 frakcjach, 5 frakcji tygodniowo.

5 Weryfikacja leczenia i zapewnienie jakości 5.1 Weryfikacja pozycji leczenia Codzienne obrazowanie musi być wykonywane i wykorzystywane do codziennej korekty pozycji leczenia. Tolerancje i marginesy zależą od strategii konfiguracji i muszą być zdefiniowane lokalnie.

5.2 Strategia adaptacyjna i kurczenie się guza W przypadku pacjentów, u których położenie guza, położenie węzłów chłonnych, anatomia pacjenta lub zmiany gęstości płuc skutkują zmianami dozymetrycznymi lub geometrycznymi przekraczającymi specyficzne tolerancje kliniczne, plan leczenia radioterapią ma dostosowywać się do obserwowanych zmian. Nie zaleca się celowego zmniejszania objętości leczenia z powodu kurczenia się guza.

5.3 Zapewnienie jakości Aby osiągnąć podobne strategie planowania dawki, wszystkie początkowo uczestniczące ośrodki przeprowadziły planowanie dawki dla dwóch reprezentatywnych pacjentów. Ośrodki przystępujące do protokołu będą planować tych samych pacjentów przed włączeniem pacjentów do porównania. Plany te mają zostać ocenione przez komisję protokolarną podczas rozprawy.

6 Uczestnicy Pacjenci z nieoperacyjnym NSCLC w stopniu zaawansowania IIB, III lub IV z skąpymi przerzutami i PS 0-2, którzy nie są kandydatami do standardowej radioterapii mającej na celu wyleczenie. Do wpisu do protokołu można zastosować dwa ogólne kryteria: A) Docelowa objętość radioterapii jest uważana za zbyt dużą dla standardowego leczenia 66 Gy w 33 frakcjach, biorąc pod uwagę oczekiwaną toksyczność normalnej tkanki przy standardowym planie leczenia; lub B) Pacjent jest zbyt słaby na standardową długotrwałą radioterapię dawką 66 Gy.

6.1 Kryteria włączenia

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny NSCLC.
• Wiek ≥18 lat.
• Podpisana świadoma zgoda.
• Stan wydajności 0-2.
• Potrafi przestrzegać procedur badania i obserwacji.
• Płodne kobiety muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego. Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Płodne kobiety objęte badaniem muszą stosować pigułkę, spiralę, wstrzyknięcie gestagenu depot, implantację podskórną, hormonalny krążek dopochwowy lub plaster przezskórny przez cały okres leczenia badanego leku i jeden miesiąc po jego zakończeniu.

6.2 Kryteria wykluczenia

• Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej, chyba że obecne objętości leczenia nie pokrywają się znacząco z poprzednimi polami leczenia.
• Plan dawkowania zgodny z kryteriami planowania protokołu nie jest możliwy.
• Niekontrolowana choroba przerzutowa.
• Inna aktywna choroba nowotworowa. 6.3 Rekrutacja Pacjenci są rejestrowani przed rozpoczęciem radioterapii, gdy spełnione są kryteria w punktach 6.1 i 6.2. Zarejestrowani pacjenci są rejestrowani w kohorcie A lub kohorcie B.

6.4 Oceny podczas leczenia Pacjenci będą oceniani, a toksyczność leczenia będzie rejestrowana raz w trakcie radioterapii. Rejestracja zdarzeń niepożądanych zbierana przez CTC w wersji 4.0.

6.5 Obserwacja Pacjenci będą przyjmowani co 3 miesiące podczas 24-miesięcznego okresu obserwacji, a następnie co 6 miesięcy do końca badania. Przez pierwsze 24 miesiące pacjent będzie badany co 3 miesiące za pomocą tomografii komputerowej, a następnie dwa razy w roku. Badanie czynności płuc zostanie przeprowadzone po 3 miesiącach iw razie potrzeby klinicznej później. EKG zostanie wykonane na początku badania oraz po 3 miesiącach.

6.6 Nawroty Miejscowe niepowodzenia ocenia się za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej i nadbrzusza. Jeśli to możliwe, wszystkie nawroty należy zweryfikować za pomocą biopsji. Pacjenci z nawrotem choroby objęci są protokołem zbierania danych kontrolnych.

7 Powikłania (ocena toksyczności) Wszystkie powikłania (skutki uboczne) zostaną ocenione zgodnie z NCI-CTCAE v 4.0 podczas wszystkich wizyt kontrolnych.

7.1 Działania niepożądane Badanie opiera się na ogólnej deeskalacji dawki w porównaniu ze standardowym leczeniem, dlatego ogólnie oczekuje się, że wystąpi mniej działań niepożądanych.

7.2 Zdarzenie niepożądane (AE) Wszelkie niekorzystne i niezamierzone objawy związane z narządami klatki piersiowej: płucami, opłucną, przełykiem, drzewem oskrzelowym (w tym tchawicą), sercem i dużymi naczyniami klatki piersiowej będą zgłoszone.

7.3 Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) SAE to zdarzenie występujące podczas dowolnej części protokołu leczenia po rozpoczęciu radioterapii, które skutkuje którymkolwiek z następujących zdarzeń: śmierć, zagrażające życiu doświadczenie wymagające hospitalizacji lub interwencji w celu zapobieżenia trwałemu upośledzeniu/uszkodzeniu . Wszystkie toksyczne zapalenie płuc stopnia 3 lub wyższego, zapalenie przełyku stopnia 4, wysięk osierdziowy stopnia 2, przetoki oskrzelowo-płucne i zwężenia przełyku rejestrowane za pomocą CTC-AE V4 [18]. Wszystkie SAE zostaną ocenione przez lokalnego badacza ośrodka i zgłoszone komitetowi zarządzającemu badaniem.

8 Względy statystyczne i planowana analiza danych Niniejsze badanie ma na celu przedstawienie alternatywnej opcji do czysto paliatywnego leczenia chorych na NSCLC z miejscowo zaawansowaną chorobą. Dlatego badanie musi wykazać, że wyniki nie są znacznie gorsze od obecnego standardowego leczenia paliatywnego. Obecne roczne przeżycie pacjentów paliatywnych w duńskiej bazie danych Onkologicznego Raka Płuc wynosi 38% (szacunki wyjściowe). Badacze zakładają, że mieszanka przypadków w obecnym badaniu będzie składać się z pacjentów z nieco lepszym rokowaniem niż przeciętny pacjent paliatywny, co odpowiada rocznemu przeżyciu na poziomie 48% (tj. 10 punktów procentowych lepiej niż w punkcie wyjściowym) u pacjentów kategorii A. W celu ustalenia, z mocą 80% i jednostronną pewnością 95%, że proponowane leczenie skutkuje rocznym przeżyciem, które jest nie więcej niż 5 punktów procentowych gorsze od wartości wyjściowej (tj. nie gorszy niż 33%), potrzebnych jest 69 pacjentów. Aby uwzględnić utratę obserwacji wynoszącą 10%, w badaniu planuje się zgromadzić 76 pacjentów w kategorii A. Pacjenci zaliczeni do kategorii B są z natury wątli i starsi, z oczekiwanym gorszym całkowitym przeżyciem niż pacjenci kategorii A. Zakładając wyjściowe roczne przeżycie 33% i 43% przeżycie roczne dla pacjentów uczestniczących w badaniu i utrzymując pozostałe wymagania powyżej, potrzebnych jest 75 pacjentów kategorii B.

Leczenie zostanie uznane za nieskuteczne, jeśli nie można stwierdzić, że roczne przeżycie jest nie więcej niż 5 punktów procentowych niższe niż u przeciętnego pacjenta paliatywnego. Lokoregionalny wskaźnik niepowodzeń zostanie obliczony jako skumulowana szacunkowa częstość występowania.

Toksyczność podczas i po radioterapii będzie oceniana przy użyciu wersji CTC 4.0 [CTC]. Oceniona zostanie częstość występowania ostrej i późnej toksyczności stopnia ≥ 3 i stopnia 5, przy czym ostra toksyczność zostanie podsumowana jako najgorszy stopień podczas leczenia, a późna toksyczność jako skumulowana częstość występowania zdarzeń toksycznych.

9 Względy etyczne Chorym, którzy nie kwalifikują się do definitywnego schematu chemioradioterapii 66 Gy we frakcjach 2 Gy, proponuje się najczęściej schematy leczenia czysto paliatywnego, obejmujące radioterapię niskodawkową lub chemioterapię. W tym badaniu pacjentom tym proponuje się schemat radioterapii z dużymi dawkami, z oczekiwaniem lepszego przeżycia dzięki lepszej kontroli miejscowej. Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi przepisami GCP-ICH oraz zgodnie z Deklaracją Helsińską (wersja z Seulu, październik 2008). Uzyskuje się zgodę komisji etycznej. Poinformowano Duńską Agencję Ochrony Danych. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na udział poprzez podpisanie formularza zgody.