Heterogenně hypofrakcionovaná radioterapie pro lokálně pokročilé NSCLC

1.1 Radioterapie u karcinomu plic Možnosti pro pacienty s lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří nejsou kandidáty na standardní definitivní režim chemoradioterapie, jsou omezené. Tito pacienti nejsou vhodní pro standardní chemoradioterapii buď kvůli rozsahu nádoru, což má za následek nadměrnou dávku pro zdravou tkáň v hrudníku, nebo s výkonnostním stavem, který nepodporuje sedm týdnů intenzivní léčby. Takoví pacienti by mohli mít prospěch z léčby nabízející dlouhodobou lokoregionální kontrolu vedoucí ke zlepšení přežití. V současnosti jsou jim však nabízeny paliativní léčebné režimy. Alternativně se někdy zkusí úplné schéma definitivní chemoradioterapie a pacient může dokončit pouze část léčebného cyklu.

Výhodné alternativní možnosti léčby pro tuto skupinu pacientů by musely:

• Poskytněte přiměřenou pravděpodobnost kontroly lokoregionálního onemocnění.
• Výsledkem je méně očekávaná toxicita.
• Být aplikován s použitím kratšího léčebného plánu než současných 6-7 týdnů Standardní chemoradioterapie má za cíl dodat homogenní distribuci dávky do primárního nádoru a postižených lymfatických uzlin. Studie vzorců selhání u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC však naznačují, že izolovaná selhání mediastinálních uzlin jsou méně častá než recidiva onemocnění v primárním nádoru nebo v objemných lymfatických uzlinách. To naznačuje, že by mohlo být možné snížit dávku na všechny nebo vybrané části postižených mediastinálních lymfatických uzlin, aniž by to drasticky ovlivnilo kombinovanou lokoregionální kontrolu.

Modelové studie ukazují, že kontrola nádoru může záviset hlavně na průměrné dávce nádoru za předpokladu, že minimální dávka pro nádor překročí určitou úroveň. Jedním příkladem je stereotaktická radioterapie (SBRT), kde velmi heterogenní distribuce dávek obvykle vede k vyšší dávce uprostřed nádoru ve srovnání s dávkou do periferie nádoru. Dánská studie NARLAL2 [NCT02354274] zkoumá heterogenní eskalaci dávek; s nejvíce PET-avidní částí nádoru použitou jako hnací síla pro eskalaci dávky. Většina prospektivních studií se zaměřila na hyperfrakcionovanou, zrychlenou léčbu. Ačkoli jsou tato schémata účinná, jsou také spojena se značnou akutní toxicitou, pravděpodobně netolerovatelnou pro hraničně kurativní pacienty s rozsáhlým lokálním onemocněním. Definitivní mírně hypofrakcionovaná radioterapie má omezené klinické důkazy u pacientů s rakovinou plic, ale v několika studiích prokázala slibné výsledky. Současná studie si klade za cíl použít heterogenní hypofrakcionované schéma pro léčbu vysoce rizikových pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, aby se zlepšila lokoregionální kontrola a přežití. Ústřední myšlenkou je snížit dávku normální tkáni připisováním heterogenní dávky PTV. Hrubý objem primárního tumoru a objemných lymfatických uzlin dostává průměrné dávky až 66 Gy ve 24 frakcích, a dostává tak hypofrakcionovanou vyšší biologickou účinnou dávku než standardních 66 Gy ve 33 frakcích.

1.2 Cíl této studie Studovat účinnost a bezpečnost nové léčebné možnosti heterogenně hypofrakcionované radioterapie u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, kteří nejsou kandidáty standardní, vysokodávkované chemoradioterapie, ať už kvůli nadměrnému ozáření normální tkáně ( definováni jako pacienti kategorie A) nebo z důvodu křehkosti pacienta (pacienti kategorie B).

2 Účel Demonstrovat proveditelnost heterogenního a hypofrakcionovaného definitivního (chemo) radioterapeutického schématu pro lokálně pokročilé pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří nejsou kandidáty na standardní, dlouhodobou chemoradioterapii. Výsledky budou vykazovány pomocí deskriptivní statistiky, ze které bude vyhodnocena životaschopnost režimu jako standardní léčby.

3 Návrh studie Toto je prospektivní multicentrická studie proveditelnosti. Zahrnuje pacienty s inoperabilním lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIB-IV), kteří nejsou kandidáty na standardní léčbu s kurativním záměrem. Pacienti jsou léčeni (chemo) radioterapií ve 24 frakcích, 5 frakcí týdně.

3.1 Systémová léčba Pacienti mohou podstoupit 1-2 cykly indukční terapie platinovým dubletem a/nebo souběžnou chemoterapií. Pacienti s syntetizujícími mutacemi, jako je EGFR nebo ALK, mohou dostávat TKI buď jako indukci, nebo jako souběžnou v souladu s pokyny místní instituce.

3.2 Velikost vzorku studie a časový rámec Pacienti v Dánsku s NSCLC léčení s paliativním záměrem v roce 2014 měli jednoleté celkové přežití 37,5 %. Očekává se, že do studie budou pacienti zařazováni po dobu 2 let, počítáno od data, kdy byla otevřena dvě centra pro registraci. Nejméně 76 pacientů z kategorie A a alespoň 75 pacientů z kategorie B 3.3 Kontinuální sledování časné mortality Jakékoli úmrtí pacienta během prvních tří měsíců od zahájení radioterapie bude vyhodnoceno místním zkoušejícím a hlášeno primárnímu zkoušejícímu. Primární zkoušející bude nepřetržitě monitorovat časnou mortalitu, aby se zajistilo, že míra není nepřijatelná, a bude v pravidelných intervalech podávat zprávy všem zkoušejícím.

3.4 Správa dat Všechny dávkové plány používané pro léčbu pacientů, včetně upravených plánů, jsou exportovány do národní banky dávkových plánů (CIRRO), odkud jsou extrahovány dávky pro nádor, lymfatické uzliny a rizikové orgány pro analýzu.

Výchozí PET-CT skeny, stejně jako jakékoli CT nebo PET-CT skeny v době recidivy onemocnění, by měly být, pokud jsou k dispozici, také převedeny do banky dávkového plánu.

4 Plánování radioterapie 4.1 Postup skenování

CT vyšetření zohledňující respirační pohyb (tj. 4D-CT sken, CT skenování hlubokého nádechu se zadržením dechu nebo jiné CT skenování s řízeným dýcháním):

• S intravenózním kontrastem, pokud to funkce ledvin umožňuje.
• Maximální vzdálenost mezi řezy CT 3 mm.
• Méně než čtyři týdny před zahájením radioterapie K určení cíle by měl být použit FDG-PET sken získaný do šesti týdnů od plánovacího CT.

4.2 Cílové objemy Primární nádor je označen samostatně jako GTV-T. GTV-N zahrnuje všechny patologické lymfatické uzliny. U pacientů s objemnými lymfatickými uzlinami bude dávka eskalována pouze na objemnou část lymfatických uzlin, vyznačenou v samostatné struktuře, GTV-Nhigh. Objemné lymfatické uzliny jsou definovány jako lymfatické uzliny nebo konglomeráty lymfatických uzlin, kde nejdelší průměr je 3 cm nebo více, tj. odpovídá minimálnímu objemu 14 cm3 pro přibližně kulovitý cíl.

4.3 Plánování dávkování Pacienti jsou léčeni radioterapií s modulovanou intenzitou (statické úhly paprsku nebo oblouková technika). Pro zohlednění korekcí nehomogenity je nutné použít moderní algoritmy pro výpočet dávky (Monte Carlo, AAA, Collapsed Cone nebo podobné). Jsou aplikovány marže zajišťující, že CTV dostane minimální dávku 95 % z 50 Gy. Všechna ošetření jsou dodávána ve 24 frakcích, 5 frakcí týdně.

5 Ověření ošetření a zajištění kvality 5.1 Ověření polohy ošetření Pro každodenní korekci polohy ošetření musí být prováděno denní snímkování. Tolerance a okraje závisí na strategii nastavení a musí být definovány lokálně.

5.2 Adaptivní strategie a zmenšení nádoru U pacientů, u kterých je pozorováno, že buď poloha nádoru, poloha lymfatických uzlin, anatomie pacienta nebo změny hustoty plic mají za následek dozimetrické nebo geometrické změny nad tolerancemi specifické pro kliniku, má plán radioterapie přizpůsobovat pozorovaným změnám. Záměrné snížení objemu léčby v důsledku zmenšení nádoru se nedoporučuje.

5.3 Zajištění kvality K dosažení podobných strategií plánování dávek provedla všechna původně zúčastněná centra plánování dávek pro dva reprezentativní pacienty. Centra, která se připojí k protokolu, naplánují stejné pacienty před zařazením pacientů pro srovnání. Tyto plány musí během zkoušky vyhodnotit protokolární komise.

6 Účastníci Pacienti s inoperabilním NSCLC stadia IIB, III nebo IV s oligometastatickým onemocněním a PS 0-2, kteří nejsou kandidáty standardní kurativní radioterapie. Pro vstup do protokolu lze použít dvě obecná kritéria: A) Cílový objem pro objem radioterapie je považován za příliš velký pro standardní léčbu 66 Gy ve 33 frakcích, s ohledem na očekávanou toxicitu pro normální tkáň se standardním léčebným plánem; nebo B) Pacient je příliš křehký pro standardní dlouhodobou radioterapii s 66 Gy.

6.1 Kritéria zařazení

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý, inoperabilní NSCLC.
• Věk ≥18 let.
• Podepsaný informovaný souhlas.
• Stav výkonu 0-2.
• Schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.
• Plodné ženy musí mít negativní těhotenský test. Plodní muži a ženy musí používat účinnou antikoncepci. Plodné ženy zahrnuté do studie musí používat pilulku, spirálu, depotní injekci gestagenu, subdermální implantaci, hormonální vaginální kroužek nebo transdermální náplast po dobu trvání studijní léčby a jeden měsíc poté.

6.2 Kritéria vyloučení

• Před radioterapií hrudníku, pokud nedochází k významnému překrývání současných objemů léčby s předchozími léčebnými poli.
• Plán dávkování odpovídající kritériím plánování protokolu není možný.
• Nekontrolované metastatické onemocnění.
• Jiné aktivní maligní onemocnění. 6.3 Zařazení Pacienti jsou zařazováni před zahájením radioterapie, pokud jsou splněna kritéria v 6.1 a 6.2. Zapsaní pacienti jsou registrováni buď v kohortě A, nebo v kohortě B.

6.4 Hodnocení během léčby Pacienti budou hodnoceni a toxicita léčby bude registrována jednou během průběhu radioterapie. Registrace nežádoucích událostí shromážděná CTC verze 4.0.

6.5 Sledování Pacienti budou sledováni každý 3. měsíc během období sledování 24 měsíců a poté každý 6. měsíc až do konce studie. Během prvních 24 měsíců bude pacient vyšetřován každý 3. měsíc CT vyšetřením a poté dvakrát ročně. Funkční test plic bude proveden po 3 měsících a v případě potřeby klinicky poté. EKG bude provedeno na začátku a také po 3 měsících.

6.6 Recidivy Lokální selhání se hodnotí pomocí CT hrudníku a horní části břicha. Všechny recidivy by měly být pokud možno verifikovány biopsií. Pacienti s recidivou jsou vedeni v protokolu s ohledem na sběr následných dat.

7 Komplikace (hodnocení toxicity) Všechny komplikace (vedlejší účinky) budou hodnoceny podle NCI-CTCAE v 4.0 během všech následných návštěv.

7.1 Vedlejší účinky Studie je založena na celkovém snížení dávky ve srovnání se standardní léčbou, takže se obecně očekává, že bude pozorovat méně vedlejších účinků.

7.2 Nežádoucí příhoda (AE) Jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak nebo symptom související s orgány v hrudníku: plíce, pohrudnice, jícen, bronchiální strom (včetně průdušnice), srdce a velké cévy v hrudníku budou hlášeno.

7.3 Závažná nežádoucí příhoda (SAE) Závažná nežádoucí příhoda je příhoda vyskytující se během jakékoli části protokolární léčby po zahájení radioterapie, která má za následek některý z následujících stavů: smrt, život ohrožující zážitek, který vyžaduje hospitalizaci nebo vyžaduje zásah, aby se zabránilo trvalému poškození/poškození . Všechny radiačně indukovaná plicní toxicita 3. nebo vyššího stupně, ezofagitida 4. stupně, perikardiální výpotek 2. stupně, bronko-pulmonální píštěl a striktury jícnu byly zaznamenány pomocí CTC-AE V4 [18]. Všechny SAE budou vyhodnoceny místním zkoušejícím na místě a hlášeny řídící komisi studie.

8 Statistické úvahy a plánované analýzy dat Cílem této studie je poskytnout alternativní možnost k čistě paliativní léčbě pacientů s NSCLC s lokálně pokročilým onemocněním. Studie tedy musí prokázat výsledky, které nejsou výrazně horší než současná standardní paliativní léčba. Současné jednoleté přežití u paliativních pacientů v dánské databázi onkologického karcinomu plic je 38 % (základní odhad). Vyšetřovatelé předpokládají, že mix případů v současné studii bude sestávat z pacientů s poněkud lepší prognózou než průměrný paliativní pacient, což odpovídá jednoročnímu přežití 48 % (tj. o 10 % bodů lepší než výchozí hodnota) u pacientů kategorie A. Aby bylo možné s 80% silou a jednostrannou spolehlivostí 95% stanovit, že navrhovaná léčba vede k jednoročnímu přežití, které není o více než 5 % bodů nižší než výchozí hodnota (tj. ne horší než 33 %), je potřeba 69 pacientů. Aby byla zohledněna ztráta sledování 10 %, studie plánuje získat 76 pacientů v kategorii A. Pacienti zařazení do kategorie B jsou ze své podstaty křehcí a starší, s očekávaným horším celkovým přežitím než pacienti kategorie A. Za předpokladu 33 % výchozího jednoročního přežití a 43 % jednoročního přežití u studovaných pacientů a dodržení zbývajících výše uvedených požadavků je zapotřebí 75 pacientů kategorie B.

Léčba bude považována za neúčinnou, pokud nelze dojít k závěru, že míra přežití jednoho roku není o více než 5 % bodů nižší než u průměrného paliativního pacienta. Míra lokoregionálních poruch bude vypočítána jako kumulativní odhad výskytu.

Toxicita během a po radioterapii bude hodnocena pomocí CTC verze 4.0 [CTC]. Bude hodnocen výskyt akutní a pozdní toxicity stupně ≥ 3 a stupně 5, přičemž akutní toxicita bude shrnuta jako nejhorší stupeň během léčby a pozdní toxicita jako kumulativní výskyt příhod toxicity.

9 Etické úvahy Pacientům, kteří nejsou kandidáty na definitivní schéma chemoradioterapie 66 Gy ve 2 Gy frakcích, jsou nejčastěji nabízeny čistě paliativní záměrné léčebné režimy, buď s nízkou dávkou radioterapie nebo chemoterapie. V této studii je těmto pacientům nabídnuto schéma radioterapie s vysokými dávkami s očekáváním lepšího přežití díky zlepšené lokální kontrole. Tato studie bude provedena podle příslušných předpisů GCP-ICH a v souladu s Helsinskou deklarací (verze v Soulu, říjen 2008). Získá se souhlas etické komise. Informuje o tom dánský úřad pro ochranu údajů. Všichni pacienti musí souhlasit s účastí podpisem formuláře souhlasu.