Heterogeenisesti hypofraktioitu sädehoito paikallisesti kehittyneelle NSCLC:lle

1.1 Keuhkosyövän sädehoito Paikallisesti edenneen ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastaville potilaille, jotka eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen lopulliseen kemosädehoitoon, ovat niukat vaihtoehdot. Nämä potilaat eivät sovellu normaaliin kemosädehoitoon joko kasvaimen laajuuden vuoksi, mikä johtaa liialliseen annokseen rintakehän terveelle kudokselle tai joiden suorituskyky ei tue seitsemän viikon intensiivistä hoitoa. Tällaiset potilaat voisivat hyötyä hoidosta, joka tarjoaa pitkäaikaisen paikallisen kontrollin, joka parantaa eloonjäämistä. Tällä hetkellä heille tarjotaan kuitenkin palliatiivisia hoito-ohjelmia. Vaihtoehtoisesti yritetään joskus suorittaa lopullinen kemoterapiaohjelma, ja potilas voi suorittaa vain osan hoitojaksosta.

Suotuisat vaihtoehtoiset hoitovaihtoehdot tälle potilasryhmälle edellyttävät:

• Anna kohtuullinen todennäköisyys paikallisten sairauksien hallintaan.
• Seurauksena on vähemmän odotettua myrkyllisyyttä.
• Toimitetaan lyhyemmällä hoito-ohjelmalla kuin nykyinen 6-7 viikkoa Tavallinen kemoterapia tähtää tasaiseen annosjakaumaan primaariseen kasvaimeen ja siihen liittyviin imusolmukkeisiin. Paikallisesti edenneiden NSCLC-potilaiden epäonnistumismallien tutkimukset osoittavat kuitenkin, että yksittäiset välikarsinasolmukkeiden vajaatoiminnat ovat harvinaisempia kuin taudin uusiutuminen primaarisessa kasvainkohdassa tai suurissa imusolmukkeissa. Tämä viittaa siihen, että saattaa olla mahdollista alentaa annosta kaikkiin välikarsinaisiin imusolmukkeisiin tai tiettyihin osiin vaikuttamatta rajusti yhdistettyyn lokoregionaaliseen kontrolliin.

Mallinnustutkimukset osoittavat, että kasvaimen hallinta voi pääasiassa riippua keskimääräisestä kasvaimen annoksesta, edellyttäen, että kasvaimen vähimmäisannos ylittää tietyn tason. Eräs esimerkki on stereotaktinen sädehoito (SBRT), jossa hyvin heterogeeniset annosjakaumat johtavat yleensä suurempaan annokseen kasvaimen keskellä verrattuna annokseen kasvaimen reuna-alueille. Tanskalainen NARLAL2-tutkimus [NCT02354274] tutkii heterogeenista annoksen nousua; kasvaimen PET-innokkainta osaa käytetään annoksen nostamiseen. Useimmat mahdolliset tutkimukset ovat keskittyneet hyperfraktioituihin, nopeutettuihin hoitoihin. Vaikka nämä aikataulut ovat tehokkaita, niihin liittyy myös huomattavaa akuuttia toksisuutta, joka ei todennäköisesti ole siedettävä raja-aiheisille parantaville potilaille, joilla on laaja paikallinen sairaus. Lopullisella kohtalaisesti hypofraktioidulla sädehoidolla on rajoitetusti kliinistä näyttöä keuhkosyöpäpotilailla, mutta se on osoittanut lupaavia tuloksia muutamissa tutkimuksissa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on käyttää heterogeenista hypofraktioitua aikataulua korkean riskin paikallisesti edenneiden NSCLC-potilaiden hoitoon, jotta voidaan parantaa paikallista kontrollia ja eloonjäämistä. Keskeisenä ideana on pienentää normaalin kudoksen annosta määräämällä heterogeeninen annos PTV:lle. Primaarisen kasvaimen kokonaistilavuus ja suuret imusolmukkeet saavat keskimäärin 66 Gy:n annokset 24 fraktiossa ja saavat siten hypofraktioidun korkeamman biologisen tehokkaan annoksen kuin standardi 66 Gy 33 fraktiossa.

1.2 Tämän tutkimuksen tarkoitus Tutkia uuden heterogeenisesti hypofraktioidun sädehoidon tehokkuutta ja turvallisuutta potilaille, joilla on paikallisesti edennyt NSCLC ja jotka eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen, suuriannoksiseen kemosädehoitoon joko normaalin kudoksen liiallisen säteilytyksen vuoksi ( määritelty A-luokan potilaiksi) tai potilaan haurauden vuoksi (B-luokan potilaat).

2 Tarkoitus Havainnollistaa heterogeenisen ja hypofraktioidun lopullisen (kemo-) sädehoito-ohjelman toteutettavuus paikallisesti edenneille ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille, jotka eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen, pitkäkestoiseen kemosädehoitoon. Tulokset raportoidaan käyttämällä kuvaavia tilastoja, joiden perusteella arvioidaan ohjelman kannattavuus vakiohoitona.

3 Tutkimuksen suunnittelu Tämä on tulevaisuuden monikeskustutkimus. Se sisältää potilaat, joilla on leikkauskelvoton paikallisesti edennyt NSCLC (vaihe IIB-IV), jotka eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen parantavaan hoitoon. Potilaita hoidetaan (kemo)sädehoidolla 24 fraktiossa, 5 fraktiota viikossa.

3.1 Systeeminen hoito Potilaat voivat saada 1-2 induktiohoitojaksoa platinadubletilla ja/tai samanaikaisella kemoterapialla. Potilaat, joilla on syntetisoivia mutaatioita, kuten EGFR tai ALK, voivat saada TKI:tä joko induktiona tai samanaikaisesti paikallisen laitoksen ohjeiden mukaisesti.

3.2 Tutkimusotoksen koko ja aikakehys Tanskassa palliatiivisesti hoidettujen NSCLC-potilaiden vuoden 2014 kokonaiseloonjäämisaste oli 37,5 %. Tutkimukseen odotetaan ottavan potilaita 2 vuoden ajan, joka lasketaan siitä päivästä, jolloin kaksi keskusa on avattu ilmoittautumista varten. Vähintään 76 potilasta kategoriasta A ja vähintään 75 potilasta kategoriasta B 3.3 Jatkuva varhaiskuolleisuuden seuranta Paikallinen tutkija arvioi potilaan kuoleman kolmen ensimmäisen kuukauden aikana sädehoidon aloittamisesta ja raportoi siitä ensisijaiselle tutkijalle. Ensisijainen tutkija valvoo jatkuvasti varhaiskuolleisuutta varmistaakseen, että määrä ei ole kohtuuton, ja raportoi kaikille tutkijoille säännöllisin väliajoin.

3.4 Tiedonhallinta Kaikki potilaiden hoidossa käytetyt annossuunnitelmat, mukaan lukien mukautetut suunnitelmat, viedään kansalliseen annossuunnitelmapankkiin (CIRRO), josta poimitaan annokset kasvaimiin, imusolmukkeisiin ja riskialttiisiin elimiin analysointia varten.

Perustason PET-CT-skannaukset sekä mahdolliset TT- tai PET-CT-kuvat taudin uusiutumisen yhteydessä tulisi mieluiten myös siirtää annossuunnitelmapankkiin, mikäli mahdollista.

4 Sädehoitohoidon suunnittelu 4.1 Skannausmenettely

CT-skannaus, jossa otetaan huomioon hengitysliikkeet (esim. 4D-CT-skannaus, syvän sisäänhengityksen pidätys-CT-kuvaus tai muut hengityssuojatut CT-kuvat) hankitaan:

• Laskimonsisäisellä kontrastilla, jos munuaisten toiminta sen sallii.
• Enintään 3 mm etäisyys CT-viipaleiden välillä.
• Alle neljä viikkoa ennen sädehoidon aloittamista FDG-PET-skannausta, joka on tehty kuuden viikon kuluessa suunnittelu-CT:stä, tulee käyttää ohjaamaan kohteen määrittelyä.

4.2 Kohdetilavuudet Primaarinen kasvain on rajattu erikseen GTV-T:ksi. GTV-N sisältää kaikki patologiset imusolmukkeet. Potilailla, joilla on suurikokoisia imusolmukkeita, annos nostetaan vain imusolmukkeiden tilaa vievään osaan, joka on rajattu erillisellä rakenteella, GTV-Nhigh. Suurikokoiset imusolmukkeet määritellään imusolmukkeiksi tai imusolmukkeiden konglomeraatteiksi, joiden pisin halkaisija on 3 cm tai enemmän, eli ne vastaavat 14 cm3:n vähimmäistilavuutta suunnilleen pallomaiselle kohteelle.

4.3 Annossuunnittelu Potilaita hoidetaan intensiteettimoduloidulla sädehoidolla (staattiset sädekulmat tai kaaritekniikka). Nykyaikaisia ​​annoslaskenta-algoritmeja (Monte Carlo, AAA, Collapsed Cone tai vastaava) on käytettävä epähomogeenisuuskorjausten huomioimiseksi. Marginaalien avulla varmistetaan, että CTV vastaanottaa vähintään 95 % annoksen 50 Gy:stä. Kaikki hoidot toimitetaan 24 fraktiossa, 5 fraktiota viikossa.

5 Hoidon todentaminen ja laadunvarmistus 5.1 Hoitoasennon tarkastus Hoitoasennon päivittäiseen korjaukseen tulee suorittaa päivittäinen kuvantaminen ja sitä on käytettävä. Toleranssit ja marginaalit riippuvat asetusstrategiasta ja ne on määritettävä paikallisesti.

5.2 Adaptiivinen strategia ja kasvaimen kutistuminen Potilaille, joilla joko kasvaimen sijainnin, imusolmukkeiden sijainnin, potilaan anatomian tai keuhkojen tiheyden muutosten havaitaan johtavan annosmittaisiin tai geometrisiin muutoksiin, jotka ylittävät klinikkakohtaiset toleranssit, sädehoitosuunnitelmassa on mukautumaan havaittuihin muutoksiin. Hoitomäärien tahallista vähentämistä kasvaimen kutistumisen vuoksi ei suositella.

5.3 Laadunvarmistus Samanlaisten annossuunnittelustrategioiden saavuttamiseksi kaikki alun perin osallistuneet keskukset ovat tehneet annossuunnittelun kahdelle edustavalle potilaalle. Protokollaan liittyvät keskukset suunnittelevat samat potilaat ennen kuin ottavat potilaat mukaan vertailuun. Pöytäkirjakomitean on arvioitava nämä suunnitelmat oikeudenkäynnin aikana.

6 Osallistujat Potilaat, joilla on leikkauskyvytön NSCLC vaihe IIB, III tai IV, joilla on oligometastaattinen sairaus ja PS 0-2, jotka eivät ole ehdokkaita standardin parantavaan sädehoitoon. Protokollaan kirjaamisessa voidaan käyttää kahta yleistä kriteeriä: A) Sädehoidon hoidon määrän tavoitetilavuutta pidetään liian suurena 66 Gy:n standardihoidolle 33 fraktiossa, kun otetaan huomioon odotettu normaali kudostoksisuus standardihoitosuunnitelmalla; tai B) Potilas on liian hauras tavanomaiseen pitkän hoitojakson 66 Gy:n sädehoitoon.

6.1 Mukaanottokriteerit

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt, leikkauskelvoton NSCLC.
• Ikä ≥18 vuotta.
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
• Suorituskyky 0-2.
• Pystyy noudattamaan tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
• Hedelmällisillä naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti. Hedelmällisten miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä. Tutkimukseen osallistuvien hedelmällisten naisten on käytettävä pilleriä, spiraalia, gestageenivarastoinjektiota, ihonalaista implantaatiota, hormonaalista emätinrengasta tai depotlaastaria tutkimushoidon ajan ja kuukauden ajan sen jälkeen.

6.2 Poissulkemiskriteerit

• Ennen rintakehän sädehoitoa, paitsi jos nykyiset hoitomäärät eivät ole merkittävästi päällekkäisiä aiempien hoitokenttien kanssa.
• Protokollan suunnittelukriteerien mukainen annossuunnitelma ei ole mahdollista.
• Hallitsematon metastaattinen sairaus.
• Muu aktiivinen pahanlaatuinen sairaus. 6.3 Ilmoittautuminen Potilaat rekisteröidään ennen sädehoidon aloittamista, kun kohtien 6.1 ja 6.2 kriteerit täyttyvät. Potilaat rekisteröidään joko kohorttiin A tai kohorttiin B.

6.4 Arvioinnit hoidon aikana Potilaat arvioidaan ja hoidon toksisuus rekisteröidään kerran sädehoidon aikana. CTC-version 4.0 keräämä haittatapahtumarekisteröinti.

6.5 Seuranta Potilaita nähdään joka 3. kuukausi 24 kuukauden seurantajakson aikana ja sen jälkeen joka 6. kuukausi tutkimuksen loppuun asti. Ensimmäisen 24 kuukauden aikana potilas tutkitaan joka 3. kuukausi TT-skannauksella ja sen jälkeen kahdesti vuodessa. Keuhkojen toimintakoe tehdään 3 kuukauden kuluttua ja tarvittaessa kliinisesti sen jälkeen. EKG tehdään lähtötilanteessa sekä 3 kuukauden kuluttua.

6.6 Uusiutumiset Paikalliset häiriöt arvioidaan rintakehän ja ylävatsan TT-kuvauksella. Kaikki uusiutumiset tulee varmistaa biopsialla, jos mahdollista. Potilaat, joilla on uusiutuminen, pidetään protokollassa seurantatietojen keräämisen osalta.

7 Komplikaatiot (toksisuuden arviointi) Kaikki komplikaatiot (sivuvaikutukset) arvioidaan NCI-CTCAE v 4.0:n mukaisesti kaikkien seurantakäyntien aikana.

7.1 Haittavaikutukset Tutkimus perustuu annoksen yleiseen alenemiseen verrattuna standardihoitoon, joten sen odotetaan yleensä havaittavan vähemmän sivuvaikutuksia.

7.2 Haittatapahtuma (AE) Kaikki epäsuotuisat ja tahattomat merkit tai oireet, jotka liittyvät rintakehän elimiin: keuhkoihin, keuhkopussiin, ruokatorveen, keuhkoputkeen (mukaan lukien henkitorvi), sydämeen ja rintakehän suuriin verisuoniin raportoitu.

7.3 Vakava haittatapahtuma (SAE) SAE on tapahtuma, joka tapahtuu protokollahoidon minkä tahansa osan aikana sädehoidon aloittamisen jälkeen ja joka johtaa johonkin seuraavista: kuolema, hengenvaarallinen kokemus, joka vaatii sairaalahoitoa tai vaatii toimenpiteitä pysyvän heikentymisen/vaurion estämiseksi. . Kaikki asteen 3 tai sitä suuremmat säteilyn aiheuttamat keuhkotoksisuus, esofagiitti asteen 4, asteen 2 sydänpussieffuusio, bronko-keuhkofisteli ja ruokatorven ahtaumat kirjattiin käyttäen CTC-AE V4 [18]. Paikallinen työpaikan tutkija arvioi kaikki vakavat haitat ja raportoi niistä kokeen hallintokomitealle.

8 Tilastolliset näkökohdat ja suunnitellut data-analyysit Tämän tutkimuksen tavoitteena on tarjota vaihtoehto puhtaasti palliatiiviselle hoidolle NSCLC-potilaille, joilla on paikallisesti edennyt sairaus. Siten tutkimuksen on osoitettava tulokset, jotka eivät ole merkittävästi huonompia kuin nykyinen standardi palliatiivinen hoito. Tämänhetkinen yhden vuoden elossaoloaika lievittävillä potilailla Tanskan onkologisen keuhkosyövän tietokannassa on 38 % (perusarvio). Tutkijat olettavat, että tämän tutkimuksen tapausyhdistelmä koostuu jonkin verran paremman ennusteen potilaista kuin keskiverto palliatiivisella potilaalla, mikä vastaa 48 %:n vuoden eloonjäämistä (ts. 10 prosenttiyksikköä parempi kuin lähtötaso) A-luokan potilailla. 80 prosentin teholla ja 95 prosentin yksipuolisella varmuudella todetakseen, että ehdotettu hoito johtaa yhden vuoden eloonjäämiseen, joka on enintään 5 prosenttiyksikköä huonompi kuin perustaso (ts. ei huonompi kuin 33 %), tarvitaan 69 potilasta. 10 prosentin seurannan menetyksen huomioon ottamiseksi tutkimuksessa on tarkoitus saada 76 A-luokkaan kuuluvaa potilasta. Luokkaan B kuuluvat potilaat ovat luonnostaan ​​heikkoja ja iäkkäitä, ja heidän odotetaan olevan huonompi kokonaiseloonjäämisaste kuin luokan A potilailla. Olettaen, että tutkimuspotilaiden yhden vuoden eloonjääminen lähtötilanteessa on 33 % ja yhden vuoden eloonjääminen 43 %, ja säilytetään loput yllä olevista vaatimuksista, tarvitaan 75 luokan B potilasta.

Hoito katsotaan tehottomaksi, jos ei voida päätellä, että vuoden eloonjäämisaste on enintään 5 prosenttiyksikköä alhaisempi kuin keskimäärin palliatiivisella potilaalla. Paikallinen epäonnistumisprosentti lasketaan kumulatiivisena esiintyvyysarviona.

Toksisuus sädehoidon aikana ja sen jälkeen pisteytetään käyttämällä CTC-versiota 4.0 [CTC]. Akuutin ja myöhäisen myrkyllisyysasteen ≥ 3 ja asteen 5 ilmaantuvuus arvioidaan siten, että akuutti myrkyllisyys lasketaan pahimmaksi asteeksi hoidon aikana ja myöhäinen toksisuus toksisuustapahtumien kumulatiiviseksi ilmaantuvuudeksi.

9 Eettiset näkökohdat Potilaille, jotka eivät ole ehdokkaita lopulliseen kemoterapiaohjelmaan 66 Gy 2 Gy:n fraktioissa, tarjotaan useimmiten puhtaasti palliatiivisia hoito-ohjelmia joko pieniannoksisella sädehoidolla tai kemoterapialla. Tässä tutkimuksessa näille potilaille tarjotaan sädehoitoaikataulua suurilla annoksilla, ja he odottavat parempaa selviytymistä paremman paikallisen kontrollin ansiosta. Tämä tutkimus suoritetaan asianmukaisten GCP-ICH-määräysten mukaisesti ja Helsingin julistuksen (Soulin versio, lokakuu 2008) mukaisesti. Eettiseltä toimikunnalta on saatu hyväksyntä. Tanskan tietosuojavirastolle tiedotetaan. Kaikkien potilaiden tulee olla suostuneet osallistumiseen allekirjoittamalla suostumuslomake.