Heterogen hypofraktionierte Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem NSCLC

1.1 Strahlentherapie bei Lungenkrebs Die Möglichkeiten für Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die nicht für eine standardmäßige definitive Radiochemotherapie in Frage kommen, sind dürftig. Diese Patienten sind für eine Standard-Radiochemotherapie nicht geeignet, weil entweder der Tumor so groß ist, dass das gesunde Gewebe im Thorax übermäßig belastet wird, oder weil der Leistungsstatus eine siebenwöchige Intensivbehandlung nicht unterstützt. Solche Patienten könnten von einer Behandlung profitieren, die eine langfristige lokoregionäre Kontrolle bietet und so zu einer Verbesserung des Überlebens führt. Derzeit werden ihnen jedoch palliative Behandlungsschemata angeboten. Alternativ wird manchmal versucht, einen vollständigen Zeitplan für eine endgültige Radiochemotherapie durchzuführen, wobei der Patient möglicherweise nur einen Teil des Behandlungszyklus abschließt.

Günstige alternative Behandlungsmöglichkeiten für diese Patientengruppe müssten sein:

• Stellen Sie eine angemessene Wahrscheinlichkeit der lokoregionalen Krankheitsbekämpfung bereit.
• Führt zu einer geringeren erwarteten Toxizität.
• Die Behandlung erfolgt nach einem kürzeren Behandlungsplan als derzeit 6–7 Wochen. Die Standard-Radiochemotherapie zielt darauf ab, eine homogene Dosisverteilung an den Primärtumor und die betroffenen Lymphknoten zu liefern. Studien zu Ausfallmustern bei lokal fortgeschrittenen NSCLC-Patienten weisen jedoch darauf hin, dass isolierte Mediastinalknotenausfälle seltener sind als ein Wiederauftreten der Erkrankung an der Primärtumorstelle oder in voluminösen Lymphknoten. Dies deutet darauf hin, dass es möglich sein könnte, die Dosis auf alle oder ausgewählte Teile der betroffenen mediastinalen Lymphknoten zu senken, ohne die kombinierte lokoregionale Kontrolle drastisch zu beeinträchtigen.

Modellierungsstudien deuten darauf hin, dass die Tumorkontrolle hauptsächlich von der mittleren Tumordosis abhängen kann, vorausgesetzt, dass die Mindestdosis für den Tumor einen bestimmten Wert überschreitet. Ein Beispiel ist die stereotaktische Strahlentherapie (SBRT), bei der sehr heterogene Dosisverteilungen in der Regel zu einer höheren Dosis in der Mitte des Tumors führen als in der Tumorperipherie. Die dänische NARLAL2-Studie [NCT02354274] untersucht die heterogene Dosissteigerung; wobei der PET-affinste Teil des Tumors als Treiber für die Dosissteigerung verwendet wurde. Die meisten prospektiven Studien konzentrierten sich auf hyperfraktionierte, beschleunigte Behandlungen. Obwohl diese Behandlungspläne wirksam sind, sind sie auch mit einer erheblichen akuten Toxizität verbunden, die für grenzwertig kurative Patienten mit ausgedehnter lokaler Erkrankung wahrscheinlich nicht tolerierbar ist. Die endgültige, mäßig hypofraktionierte Strahlentherapie hat bei Lungenkrebspatienten nur begrenzte klinische Beweise, hat jedoch in einigen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, einen heterogenen hypofraktionierten Zeitplan für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit hohem Risiko zu verwenden, um die lokoregionale Kontrolle und das Überleben zu verbessern. Die zentrale Idee besteht darin, die Dosis für normales Gewebe zu verringern, indem dem PTV eine heterogene Dosis zugeschrieben wird. Das Bruttovolumen des Primärtumors und der voluminösen Lymphknoten erhalten mittlere Dosen von bis zu 66 Gy in 24 Fraktionen und erhalten somit hypofraktioniert eine höhere biologisch wirksame Dosis als standardmäßig 66 Gy in 33 Fraktionen.

1.2 Ziel dieser Studie Untersuchung der Effizienz und Sicherheit einer neuen Behandlungsoption der heterogen hypofraktionierten Strahlentherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die aufgrund übermäßiger Bestrahlung von normalem Gewebe nicht für eine Standard-Hochdosis-Chemoradiotherapie in Frage kommen ( (definiert als Patienten der Kategorie A) oder aufgrund der Fragilität des Patienten (Patienten der Kategorie B).

2 Zweck: Demonstration der Machbarkeit eines heterogenen und hypofraktionierten definitiven (Chemo-) Strahlentherapieplans für lokal fortgeschrittene Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die nicht für eine Standard-Langzeit-Radiochemotherapie in Frage kommen. Die Ergebnisse werden mithilfe deskriptiver Statistiken gemeldet, anhand derer die Durchführbarkeit des Regimes als Standardbehandlung bewertet wird.

3 Studiendesign Es handelt sich um eine prospektive multizentrische Machbarkeitsstudie. Dazu gehören Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIB-IV), die nicht für eine Standardbehandlung mit kurativer Absicht in Frage kommen. Die Patienten werden mit (Chemo-)Strahlentherapie in 24 Fraktionen, 5 Fraktionen pro Woche, behandelt.

3.1 Systemische Therapie Den Patienten ist es gestattet, 1–2 Zyklen einer Induktionstherapie mit Platindublett und/oder begleitender Chemotherapie zu erhalten. Patienten mit synthetisierenden Mutationen wie EGFR oder ALK dürfen TKI gemäß den Richtlinien der örtlichen Einrichtung entweder als Induktion oder gleichzeitig erhalten.

3.2 Stichprobengröße und Zeitrahmen der Studie Patienten in Dänemark mit NSCLC, die 2014 palliativ behandelt wurden, hatten eine Ein-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 37,5 %. Es wird erwartet, dass die Studie Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren rekrutiert, gerechnet ab dem Datum, an dem zwei Zentren für die Rekrutierung geöffnet haben. Mindestens 76 Patienten der Kategorie A und mindestens 75 Patienten der Kategorie B. 3.3 Kontinuierliche Überwachung der frühen Mortalität. Jeder Tod eines Patienten innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Strahlentherapie wird vom Prüfer vor Ort beurteilt und dem Hauptprüfer gemeldet. Der primäre Prüfer sorgt für eine kontinuierliche Überwachung der frühen Sterblichkeit, um sicherzustellen, dass die Rate nicht inakzeptabel ist, und stellt allen Prüfern in regelmäßigen Abständen Berichte zur Verfügung.

3.4 Datenverwaltung Alle für die Patientenbehandlung verwendeten Dosispläne, einschließlich angepasster Pläne, werden in die nationale Dosisplanbank (CIRRO) exportiert, von wo aus Dosen für Tumore, Lymphknoten und gefährdete Organe zur Analyse extrahiert werden.

PET-CT-Basisscans sowie alle CT- oder PET-CT-Scans zum Zeitpunkt des Wiederauftretens der Erkrankung sollten, sofern verfügbar, vorzugsweise ebenfalls in die Dosisplanbank übertragen werden.

4 Planung der Strahlentherapie-Behandlung 4.1 Scan-Verfahren

Ein CT-Scan unter Berücksichtigung der Atembewegung (d. h. 4D-CT-Scan, Deep-Inspiration-CT-Scan mit angehaltenem Atem oder andere respiratorisch kontrollierte CT-Scans) wird erfasst:

• Mit intravenösem Kontrastmittel, sofern die Nierenfunktion dies zulässt.
• Maximal 3 mm Abstand zwischen CT-Schichten.
• Weniger als vier Wochen vor Beginn der Strahlentherapie Ein FDG-PET-Scan, der innerhalb von sechs Wochen nach der Planungs-CT erstellt wurde, sollte als Orientierung für die Zielabgrenzung dienen.

4.2 Zielvolumina Der Primärtumor wird separat als GTV-T abgegrenzt. GTV-N umfasst alle pathologischen Lymphknoten. Bei Patienten mit voluminösen Lymphknoten wird die Dosis nur auf den voluminösen Teil der Lymphknoten erhöht, der in einer separaten Struktur, GTV-Nhigh, abgegrenzt wird. Als voluminöse Lymphknoten gelten Lymphknoten oder Lymphknotenkonglomerate, deren längster Durchmesser 3 cm oder mehr beträgt, was einem Mindestvolumen von 14 cm3 für ein annähernd kugelförmiges Ziel entspricht.

4.3 Dosisplanung Patienten werden mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie (statische Strahlwinkel oder Bogentechnik) behandelt. Zur Berücksichtigung von Inhomogenitätskorrekturen müssen moderne Dosisberechnungsalgorithmen (Monte Carlo, AAA, Collapsed Cone oder ähnliches) verwendet werden. Es werden Margen angewendet, um sicherzustellen, dass CTV eine Mindestdosis von 95 % von 50 Gy erhält. Alle Behandlungen werden in 24 Fraktionen durchgeführt, 5 Fraktionen pro Woche.

5 Behandlungsüberprüfung und Qualitätssicherung 5.1 Überprüfung der Behandlungsposition Es muss eine tägliche Bildgebung durchgeführt und zur täglichen Korrektur der Behandlungsposition verwendet werden. Toleranzen und Spielräume hängen von der Rüststrategie ab und müssen vor Ort definiert werden.

5.2 Adaptive Strategie und Tumorschrumpfung Für Patienten, bei denen beobachtet wird, dass entweder die Position des Tumors, die Position der Lymphknoten, die Anatomie des Patienten oder die Lungendichte zu dosimetrischen oder geometrischen Änderungen führen, die über den klinikspezifischen Toleranzen liegen, gilt der Strahlentherapie-Behandlungsplan an die beobachteten Veränderungen anzupassen. Eine bewusste Reduzierung der Behandlungsmengen aufgrund einer Tumorschrumpfung wird nicht gefördert.

5.3 Qualitätssicherung Um ähnliche Strategien zur Dosisplanung zu erreichen, haben alle zunächst teilnehmenden Zentren eine Dosisplanung für zwei repräsentative Patienten durchgeführt. Zentren, die dem Protokoll beitreten, planen die gleichen Patienten, bevor sie Patienten zum Vergleich einbeziehen. Diese Pläne sind während des Prozesses vom Protokollausschuss zu bewerten.

6 Teilnehmer Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium IIB, III oder IV mit oligometastasierter Erkrankung und PS 0–2, die nicht für eine standardmäßige kurativ beabsichtigte Strahlentherapie in Frage kommen. Für die Aufnahme in das Protokoll können zwei allgemeine Kriterien herangezogen werden: A) Das Zielvolumen für die Strahlentherapie-Behandlung wird als zu groß für eine Standardbehandlung von 66 Gy in 33 Fraktionen angesehen, wenn man die erwartete normale Gewebetoxizität bei einem Standardbehandlungsplan berücksichtigt; oder B) Der Patient ist zu zerbrechlich für eine Standard-Langzeitbestrahlung mit 66 Gy.

6.1 Einschlusskriterien

• Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener, inoperabler NSCLC.
• Alter ≥18 Jahre.
• Unterzeichnete Einverständniserklärung.
• Leistungsstand 0-2.
• Kann Studien- und Nachuntersuchungsverfahren einhalten.
• Fruchtbare Frauen müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Fruchtbare Männer und Frauen müssen wirksame Verhütungsmittel anwenden. In die Studie einbezogene fruchtbare Frauen müssen für die Dauer der Studienbehandlung und einen Monat danach die Pille, die Spirale, die Depotinjektion von Gestagen, die subdermale Implantation, den hormonellen Vaginalring oder das transdermale Pflaster verwenden.

6.2 Ausschlusskriterien

• Vorherige Strahlentherapie des Thorax, es sei denn, es gibt keine signifikante Überschneidung der aktuellen Behandlungsmengen mit früheren Behandlungsfeldern.
• Dosisplan entsprechend den Protokollplanungskriterien nicht möglich.
• Unkontrollierte metastatische Erkrankung.
• Andere aktive bösartige Erkrankung. 6.3 Einschreibung Patienten werden vor Beginn der Strahlentherapie aufgenommen, wenn die Kriterien in 6.1 und 6.2 erfüllt sind. Eingeschriebene Patienten werden entweder in Kohorte A oder Kohorte B registriert.

6.4 Beurteilungen während der Behandlung Die Patienten werden beurteilt und die Behandlungstoxizität wird einmal im Verlauf der Strahlentherapie registriert. Registrierung unerwünschter Ereignisse, erfasst von CTC Version 4.0.

6.5 Nachbeobachtung Die Patienten werden während einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten alle 3 Monate und danach alle 6 Monate bis zum Ende der Studie untersucht. In den ersten 24 Monaten wird der Patient alle 3 Monate mit einem CT-Scan untersucht und danach zweimal im Jahr. Der Lungenfunktionstest wird nach 3 Monaten und bei klinischem Bedarf danach durchgeführt. Ein EKG wird sowohl zu Studienbeginn als auch nach 3 Monaten durchgeführt.

6.6 Rezidive Lokale Ausfälle werden mittels CT-Scan des Thorax und des Oberbauchs beurteilt. Alle Rezidive sollten nach Möglichkeit durch eine Biopsie verifiziert werden. Patienten mit Rezidiven werden hinsichtlich der Erhebung von Nachsorgedaten im Protokoll geführt.

7 Komplikationen (Bewertung der Toxizität) Alle Komplikationen (Nebenwirkungen) werden bei allen Nachuntersuchungen gemäß NCI-CTCAE v 4.0 bewertet.

7.1 Nebenwirkungen Die Studie basiert auf einer allgemeinen Dosisreduktion im Vergleich zur Standardbehandlung, so dass im Allgemeinen weniger Nebenwirkungen zu erwarten sind.

7.2 Unerwünschtes Ereignis (AE) Jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen oder Symptom im Zusammenhang mit den Organen im Brustkorb: der Lunge, dem Brustfell, der Speiseröhre, dem Bronchialbaum (einschließlich der Luftröhre), dem Herzen und den großen Gefäßen im Brustkorb gemeldet.

7.3 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) Ein SUE ist ein Ereignis, das während eines beliebigen Teils der Protokollbehandlung nach Beginn der Strahlentherapie auftritt und zu einem der folgenden Ereignisse führt: Tod, ein lebensbedrohliches Erlebnis, das einen Krankenhausaufenthalt oder einen Eingriff erfordert, um dauerhafte Beeinträchtigungen/Schäden zu verhindern . Alle strahleninduzierten Lungentoxizitäten 3. Grades oder höher, Ösophagitis 4. Grades, Perikarderguss 2. Grades, bronkopulmonale Fisteln und Ösophagusstrikturen, erfasst mit CTC-AE V4 [18]. Alle SAEs werden vom örtlichen Prüfarzt bewertet und dem Studienmanagementausschuss gemeldet.

8 Statistische Überlegungen und geplante Datenanalysen Ziel dieser Studie ist es, eine alternative Option zu einer rein palliativen Behandlung für NSCLC-Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung bereitzustellen. Daher muss die Studie Ergebnisse nachweisen, die denen der derzeitigen palliativen Standardbehandlung nicht wesentlich unterlegen sind. Die aktuelle Ein-Jahres-Überlebensrate für Palliativpatienten in der dänischen Datenbank für onkologischen Lungenkrebs beträgt 38 % (Basisschätzung). Die Forscher gehen davon aus, dass der Fallmix in der aktuellen Studie aus Patienten mit etwas besserer Prognose als dem durchschnittlichen Palliativpatienten bestehen wird, was einer Ein-Jahres-Überlebensrate von 48 % entspricht (d. h. 10 %-Punkte besser als der Ausgangswert) bei Patienten der Kategorie A. Um mit einer Aussagekraft von 80 % und einer einseitigen Konfidenz von 95 % festzustellen, dass die vorgeschlagene Behandlung zu einer Ein-Jahres-Überlebensrate führt, die nicht mehr als 5 %-Punkte unter dem Ausgangswert liegt (d. h. nicht schlechter als 33 %), werden 69 Patienten benötigt. Um einen Nachbeobachtungsverlust von 10 % zu berücksichtigen, ist für die Studie die Aufnahme von 76 Patienten in Kategorie A vorgesehen. Patienten in Kategorie B sind von Natur aus gebrechlich und älter und weisen voraussichtlich ein schlechteres Gesamtüberleben auf als Patienten in Kategorie A. Unter der Annahme einer Ein-Jahres-Überlebensrate von 33 % und einer Ein-Jahres-Überlebensrate von 43 % für die Studienpatienten und der Einhaltung der übrigen oben genannten Anforderungen werden 75 Patienten der Kategorie B benötigt.

Die Behandlung gilt als unwirksam, wenn nicht festgestellt werden kann, dass die Ein-Jahres-Überlebensrate nicht mehr als 5 %-Punkte niedriger ist als die eines durchschnittlichen Palliativpatienten. Die lokoregionäre Ausfallrate wird als kumulative Inzidenzschätzung berechnet.

Die Toxizität während und nach der Strahlentherapie wird mit CTC Version 4.0 [CTC] bewertet. Das Auftreten von akuter und später Toxizität Grad ≥ 3 und Grad 5 wird bewertet, wobei akute Toxizität als schlechtester Grad während der Behandlung und Spättoxizität als kumulative Inzidenz von Toxizitätsereignissen zusammengefasst wird.

9 Ethische Überlegungen Patienten, die nicht für eine definitive Chemoradiotherapie mit 66 Gy in 2 Gy-Fraktionen in Frage kommen, werden am häufigsten Behandlungsschemata mit rein palliativer Absicht angeboten, entweder mit niedrig dosierter Strahlentherapie oder Chemotherapie. In dieser Studie wird diesen Patienten ein Strahlentherapieplan mit hohen Dosen angeboten, wobei aufgrund der verbesserten lokalen Kontrolle ein besseres Überleben erwartet wird. Diese Studie wird gemäß den entsprechenden GCP-ICH-Vorschriften und in Übereinstimmung mit der Helsinki-Erklärung (Seoul-Version, Oktober 2008) durchgeführt. Die Genehmigung der Ethikkommission wird eingeholt. Die dänische Datenschutzbehörde ist informiert. Alle Patienten müssen der Teilnahme durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung zugestimmt haben.