Badanie kliniczne fazy 1/2a PR001 (LY3884961) u pacjentów z chorobą Parkinsona z co najmniej jedną mutacją GBA1 (PROPEL)

Kryteria przyjęcia:

• Zakres masy ciała od ≥40 kg (88 funtów) do ≤110 kg (242 funtów) i wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 34 kg/m2.
• Diagnoza choroby Parkinsona (PD) zgodnie z klinicznymi kryteriami diagnostycznymi Banku Mózgów Brytyjskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona.
• Stopień III-IV Hoehna i Yahra (określony w praktycznie zdefiniowanym stanie WYŁĄCZONYM).
• Stabilne stosowanie leków podstawowych co najmniej 8 tygodni przed podaniem produktu badanego (IP), w tym między innymi leków stosowanych w leczeniu PD. Pacjenci z chorobą Gauchera-PD otrzymujący leczenie GD powinni otrzymywać stały schemat leczenia ERT lub substratowej terapii zastępczej (SRT) przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
• Co najmniej 1 patogenna mutacja GBA1 potwierdzona przez laboratorium centralne
• Ujemny wynik testu przesiewowego w kierunku Mycobacterium tuberculosis (MTB) lub udokumentowany ujemny wynik testu MTB w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
• Pacjent i/lub prawnie upoważniony przedstawiciel pacjenta (LAR) jest w stanie zrozumieć cel i ryzyko związane z badaniem oraz wyrazić pisemną świadomą zgodę i upoważnienie do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności.
• Pacjent ma wiarygodnego partnera/informatora badania (np. członka rodziny, przyjaciela) chętnego i zdolnego do udziału w badaniu jako źródła informacji na temat stanu zdrowia pacjenta oraz jego zdolności poznawczych i funkcjonalnych (w tym wkładu w skale ocen). Partner badania powinien mieć stały kontakt z pacjentem (osobiście lub za pośrednictwem komunikacji telefonicznej/wideo). Partner badania musi podpisać oddzielny formularz świadomej zgody partnera (ICF), wskazujący, że rozumie wymagania dotyczące badania i jest gotów uczestniczyć w wizytach studyjnych wymagających wkładu partnera w badaniu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być bezpłodne chirurgicznie lub po menopauzie. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą konsekwentnie i prawidłowo stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania, w tym przez długoterminową obserwację.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia na czas trwania badania, w tym długoterminową obserwację.
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa komórek jajowych przez cały czas trwania badania, w tym przez długoterminową obserwację.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmiące/karmią piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.
• Pacjent jest na ogół chodzący, niezależny od chodzika lub wózka inwalidzkiego
• Pacjent mieszka w społeczności (tj. nie w domu opieki); niektóre poziomy życia wspomaganego mogą być dozwolone według uznania Badacza.
• Szczepionki przeciwko pneumokokom i półpaścowi są wymagane w ciągu 10 lat od badania przesiewowego (dozwolone podczas badania przesiewowego, ale muszą być podane co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego).
• Pacjent jest na bieżąco z odpowiednimi do wieku i płci badaniami przesiewowymi w kierunku raka, zgodnie z lokalnymi standardami opieki.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie istotnej choroby OUN innej niż choroba Parkinsona (PD), która może być przyczyną objawów PD pacjenta lub może zakłócić cele badania.
• MoCA (Montreal Cognitive Assessment) wynik
• MRI rdzenia kręgowego, odcinka szyjnego lub mózgu/angiografia rezonansu magnetycznego (MRA) wskazujące na istotne klinicznie nieprawidłowości, w tym dowody na przebyty krwotok, zawał >1 cm3 lub >3 zawały lakunarne lub nieprawidłowość strukturalną uznaną za przeciwwskazanie do wstrzyknięcia do zbiorniczka.
• Nadwrażliwość lub przeciwwskazania do stosowania kortykosteroidów, sirolimusu i/lub rytuksymabu (w tym między innymi osteoporoza ze złamaniami kręgów w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, źle kontrolowana cukrzyca, niekontrolowana hiperlipidemia lub hipercholesterolemia w ocenie badacza, niekontrolowana niewydolność nerek, lub niekontrolowana śródmiąższowa choroba płuc).

• współistniejąca choroba lub stan występujący w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, który mógłby zakłócić lub którego leczenie mogłoby zakłócić przebieg badania lub który w opinii badacza mógłby stanowić niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócić przebieg badania; zdolność pacjenta do przestrzegania procedur badania; w tym między innymi:

  1. Dowody na klinicznie istotną patologię wątroby;
  2. Niestabilna choroba autoimmunologiczna; choroba autoimmunologiczna wymagająca przewlekłej immunosupresji;
  3. Źle kontrolowana/niewłaściwie leczona cukrzyca (badanie przesiewowe hemoglobiny glikozylowanej [HbA1C] ≥ 7%);
  4. Historia niestabilnej dusznicy bolesnej, zawału mięśnia sercowego, przewlekłej niewydolności serca (klasa III lub IV według New York Heart Association) lub istotnych klinicznie nieprawidłowości przewodzenia (np. niestabilne migotanie przedsionków) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
  5. Klinicznie istotne nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego, określone przez Badacza;
  6. Niekontrolowane nadciśnienie;
  7. Historia raka, w tym raków z limfocytów B, w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, z wyjątkiem całkowicie wyciętych nieczerniakowych raków skóry, raka prostaty bez przerzutów i całkowicie leczonego raka przewodowego in situ, pod warunkiem, że był stabilny przez co najmniej 6 lat miesiące;
  8. Historia lub obecne nadużywanie alkoholu lub narkotyków w ciągu 2 lat od badania przesiewowego;
  9. Wszelkie aktualne diagnozy psychiatryczne, które mogą zakłócać zdolność pacjenta do wykonywania procedur badawczych i wszystkich ocen;
  10. Na bezpośrednie ryzyko samookaleczenia;
  11. Wszelkie schorzenia, które w opinii Badacza mogłyby zakłócać procedury związane z badaniem (w tym bezpieczne wykonanie nakłucia lędźwiowego [LP] lub wstrzyknięcia dozbiornikowego), takie jak choroby prohibicyjne kręgosłupa, skaza krwotoczna, klinicznie istotna koagulopatia, małopłytkowość, lub zwiększone ciśnienie śródczaszkowe;
  12. Udokumentowany udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
  13. Historia napadów lub niewyjaśnionych omdleń w ciągu 10 lat przed badaniem przesiewowym;
  14. Obecnie aktywna infekcja lub ciężka infekcja (np. zapalenie płuc, posocznica, infekcje ośrodkowego układu nerwowego [np. zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu]) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym;
  15. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek nieaktywny składnik IP lub wymagane w protokole leki immunosupresyjne.
  16. Ostre lub przewlekłe: wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV); Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musi mieć ukończone lecznicze leczenie przeciwwirusowe z wiremią HCV poniżej granicy oznaczalności lub być ujemne pod względem HCV RNA z powodu wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia, aby kwalifikować się do włączenia.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych.
• Uczestnictwo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym w innym terapeutycznym badaniu dotyczącym eksperymentalnego leku lub urządzenia o rzekomym wpływie modyfikującym przebieg choroby na PD, chyba że można udokumentować, że pacjent otrzymał placebo.
• Historia głębokiego umieszczenia stymulatora mózgu, zogniskowanych ultradźwięków lub operacji na PD
• Dowolny rodzaj wcześniejszej terapii genowej lub komórkowej.
• Szczepienia (żywe szczepionki) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Uwaga: szczepionki przeciw pneumokokom i półpaścowi są dozwolone w okresie przesiewowym (pacjenci nieszczepieni wcześniej powinni otrzymać szczepionkę przeciw pneumokokom i/lub półpaścowi co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki wysycającej syrolimusa).
• Stosowanie ambroksolu w ciągu 8 tygodni od podania.
• Stosowanie leków rozrzedzających krew w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym nakłuciem lędźwiowym (LP) lub zabiegiem intra-cisterna magna (ICM) lub przewidywana potrzeba rozpoczęcia podawania leków rozrzedzających krew w trakcie badania. Terapie przeciwpłytkowe (np. profilaktyczna aspiryna, klopidogrel) są dopuszczalne, jeśli ze względów medycznych pacjent jest w stanie tymczasowo przerwać leczenie na 48 godzin do 7 dni (w zależności od zastosowanego leku przeciwpłytkowego) przed i co najmniej 48 godzin po wstrzyknięciu dozbiornikowym i nakłuciu lędźwiowym.
• Przeciwwskazania lub nietolerancja metod obrazowania (MRI, MRA, CT, DaT-SPECT) wywołująca klaustrofobię i/lub nietolerancja środków kontrastowych stosowanych w MRI, MRA lub CT.
• Przeciwwskazania do znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji.
• Pozytywny wynik testu moczu na obecność narkotyków (w tym opiatów, benzodiazepin, amfetamin, kokainy, barbituranów i fencyklidyny) bez recepty, podczas badania przesiewowego i dnia -1. Uwaga: Używanie medycznej marihuany jest dozwolone pod warunkiem, że pacjent stosuje stałą dietę. Jest to również dozwolone, jeśli pacjent mieszka w stanie, w którym rekreacyjne używanie marihuany jest zalegalizowane, o ile pacjent nie spełnia kryteriów nadużywania narkotyków (zgodnie z definicją w Podręczniku diagnostyczno-statystycznym zaburzeń psychicznych, wydanie piąte).
• Pacjent jest ogólnie słaby lub cierpi na jakiekolwiek schorzenie, w przypadku którego zdaniem badacza udział w badaniu nie leżałby w najlepszym interesie pacjenta lub prawdopodobnie uniemożliwiłby dalszy udział w badaniu.

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.