Fas 1/2a klinisk prövning av PR001 (LY3884961) på patienter med Parkinsons sjukdom med minst en GBA1-mutation (PROPEL)

Inklusionskriterier:

• Kroppsviktsintervall på ≥40 kg (88 lbs) till ≤110 kg (242 lbs) och ett kroppsmassaindex (BMI) på 18 till 34 kg/m2.
• Diagnos av Parkinsons sjukdom (PD) enligt UK Parkinsons Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria.
• Hoehn och Yahr Steg III-IV (som bestämt i praktiskt definierat AV-tillstånd).
• Stabil användning av bakgrundsmediciner minst 8 veckor före administrering av prövningsprodukt (IP), inklusive men inte begränsat till de som används för behandling av PD. Patienter med Gauchers sjukdom och PD som får GD-behandlingar bör ha en stabil regim av sin ERT- eller substratersättningsterapi (SRT)-medicin i minst 3 månader före screening.
• Minst 1 patogen GBA1-mutation bekräftad av centrallaboratoriet
• Negativt screeningtest för Mycobacterium tuberculosis (MTB) eller dokumenterat negativt MTB-test inom 1 år före screening.
• Patient och/eller patientens juridiskt auktoriserade representant (LAR) har förmågan att förstå syftet och riskerna med studien och ge skriftligt informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation i enlighet med nationella och lokala integritetsbestämmelser.
• Patienten har en pålitlig studiepartner/informatör (t.ex. familjemedlem, vän) som vill och kan delta i studien som en källa till information om patientens hälsotillstånd och kognitiva och funktionella förmågor (inklusive att ge input till betygsskalorna). Studiepartnern bör ha regelbunden kontakt med patienten (personligen eller via telefon/videokommunikation). Studiepartnern måste underteckna ett separat formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att hon/han förstår studiekraven och är villig att delta och delta i studiebesök som kräver input från studiepartnern.
• Kvinnor i icke fertil ålder måste vara antingen kirurgiskt sterila eller postmenopausala. Fertila män och kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod konsekvent och korrekt under hela studien inklusive långtidsuppföljningen.
• Män måste gå med på att avstå från spermiedonation under hela studien, inklusive långtidsuppföljning.
• Kvinnor måste gå med på att avstå från äggdonation under hela studien, inklusive långtidsuppföljning.
• Kvinnor i fertil ålder kan inte vara gravida eller ammande/amma och måste ha ett negativt resultat för serumgraviditetstest vid screening.
• Patienten är i allmänhet ambulant, inte beroende av rollator eller rullstol
• Patienten bor i samhället (d.v.s. inte på vårdhem); vissa nivåer av stödboende kan tillåtas efter utredarens gottfinnande.
• Pneumokock- och bältrosvaccin krävs inom 10 år efter screening (tillåtet att utföras under screening men måste ges minst 4 veckor innan den immunsuppressiva behandlingen påbörjas).
• Patienten är uppdaterad med ålder och könsanpassad cancerscreening enligt lokal vårdstandard.

Exklusions kriterier:

• Diagnos av en annan signifikant CNS-sjukdom än Parkinsons sjukdom (PD) som kan vara en orsak till patientens PD-symtom eller kan förväxla studiemålen.
• MoCA (Montreal Cognitive Assessment) poäng på
• Spinal-, cervikal- eller hjärn-MR/magnetisk resonansangiografi (MRA) som indikerar kliniskt signifikant abnormitet, inklusive tecken på tidigare blödning, infarkt >1 cm3 eller >3 lakunära infarkter, eller en strukturell abnormitet som anses vara en kontraindikation för intracisternal injektion.
• Överkänslighet eller kontraindikationer mot användning av kortikosteroider, sirolimus och/eller rituximab (inklusive men inte begränsat till osteoporos med kotfrakturer inom 1 år före screening, okontrollerad hypertoni, dåligt kontrollerad diabetes, okontrollerad hyperlipidemi eller hyperkolesterolemi enligt utredare vid njurbedömning, okontrollerad njursjukdom, okontrollerad njursjukdom, okontrollerad diabetes eller okontrollerad interstitiell lungsjukdom).

• Samtidig sjukdom eller tillstånd inom 6 månader efter screening som skulle kunna störa, eller behandling av vilka kan störa genomförandet av studien eller som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en oacceptabel säkerhetsrisk för patienten eller störa patientens förmåga att följa studieprocedurer; inklusive men inte begränsat till följande:

  1. Bevis på kliniskt signifikant leverpatologi;
  2. Instabil autoimmun sjukdom; autoimmun sjukdom som kräver kronisk immunsuppression;
  3. Dåligt kontrollerad/inte adekvat behandlad diabetes (Screening glykosylerat hemoglobin [HbA1C] ≥ 7%);
  4. Historik med instabil angina, hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), eller kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (t.ex. instabilt förmaksflimmer) inom 1 år före screening;
  5. Kliniskt signifikanta 12-avledningselektrokardiogram (EKG) abnormiteter vid screening, som fastställts av utredaren;
  6. Okontrollerad hypertoni;
  7. Historik av cancer, inklusive B-cellscancer, inom 5 år efter screening med undantag för helt utskurna icke-melanom hudcancer, icke-metastaserad prostatacancer och fullbehandlat duktalt karcinom in situ, förutsatt att det har varit stabilt i minst 6 månader;
  8. Historik eller aktuellt alkohol- eller drogmissbruk inom 2 år efter screening;
  9. Alla aktuella psykiatriska diagnoser som kan störa patientens förmåga att utföra studieprocedurer och alla bedömningar;
  10. Med överhängande risk för självskada;
  11. Alla medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa studierelaterade procedurer (inklusive säker utförande av lumbalpunktion [LP] eller intracisternal injektion), såsom prohibitiva ryggradssjukdomar, blödningsdiates, kliniskt signifikant koagulopati, trombocytopeni, eller ökat intrakraniellt tryck;
  12. Dokumenterad stroke eller övergående ischemisk attack inom 1 år före screening;
  13. Historik av anfall eller oförklarliga blackouts inom 10 år före screening;
  14. För närvarande aktiv infektion eller en allvarlig infektion (t.ex. lunginflammation, septikemi, infektioner i centrala nervsystemet [t.ex. meningit, encefalit]) inom 12 veckor före screening;
  15. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner. Historik av överkänslighet mot någon inaktiv ingrediens i IP eller immunsuppressiva läkemedel som krävs enligt protokoll.
  16. Akut eller kronisk: hepatit B (HBV); hepatit C (HCV)-infektion måste ha avslutat kurativ antiviral behandling med HCV-virusmängden under kvantifieringsgränsen eller vara HCV RNA-negativ på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning för att vara berättigad till inskrivning.
• Kliniskt signifikanta avvikelser i laboratorietestresultat vid screening.
• Deltagande inom 3 månader före screening i en annan terapeutisk läkemedels- eller apparatstudie med påstådd sjukdomsmodifierande effekt på PD, såvida det inte kan dokumenteras att patienten fått placebo.
• Historik om placering av djup hjärnstimulator, fokuserat ultraljud eller operation för PD
• Alla typer av tidigare gen- eller cellterapi.
• Immuniseringar (levande vacciner) under 4 veckor före screening. Obs: Administrering av vaccin mot pneumokocker och bältros är tillåtna under screeningsperioden (patienter som inte tidigare vaccinerats bör få pneumokock- och/eller bältrosvaccin minst 4 veckor före laddningsdosen för sirolimus).
• Användning av ambroxol inom 8 veckor efter dosering.
• Användning av blodförtunnande medel under de två veckorna före screening av lumbalpunktion (LP) eller intra-cisterna magna (ICM) procedur, eller det förväntade behovet av att påbörja blodförtunnande medel under studien. Trombocythämmande terapier (t.ex. profylaktisk acetylsalicylsyra, klopidogrel) är acceptabla om patienten medicinskt kan sluta tillfälligt 48 timmar till 7 dagar (beroende på vilken trombocytdämpande medicin som används) före och minst 48 timmar efter intracisternal injektion och lumbalpunktion.
• Kontraindikationer eller intolerans mot avbildningsmetoder (MRT, MRA, CT, DaT-SPECT) som inducerar klaustrofobi och/eller intolerans mot kontrastmedel som används för MRT, MRA eller CT.
• Kontraindikationer för generell anestesi eller djup sedering.
• Positivt urintest för missbruk av droger (inklusive opiater, bensodiazepiner, amfetamin, kokain, barbiturater och fencyklidin) utan recept, vid screening och dag -1. Obs: Användning av medicinsk marijuana är tillåten förutsatt att patienten har en stabil behandlingsregimen. Det är också tillåtet om patienten bor i ett tillstånd där rekreationsanvändning av marijuana är legaliserad, så länge som patienten inte uppfyller drogmissbrukskriterierna (enligt definitionen i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition).
• Patienten är generellt svag eller har något medicinskt tillstånd, för vilket deltagande i studien, med tanke på utredaren, inte skulle vara i patientens bästa intresse eller sannolikt kommer att förbjuda ytterligare deltagande under studien.

Andra protokolldefinierade inklusions-/exkluderingskriterier kan gälla.