Badanie tabletek maleinianu flonoltinibu w leczeniu proliferacyjnych guzów szpiku kostnego
Badanie fazy I oceniające bezpieczeństwo, tolerancję oraz zwiększanie dawki farmakokinetycznej i farmakodynamicznej maleinianu flonoltinibu w postaci tabletek u pacjentów z guzami proliferacyjnymi szpiku kostnego
Maleinian flonoltynibu (FM) celuje w kinazę Janusa 2 (JAK2) i kinazę tyrozynową podobną do FMS 3 (FLT3). FM jest podwójnym docelowym inhibitorem JAK2/FLT3.FM ma działanie hamujące szlak sygnałowy JAK2, a ocena farmakodynamiczna potwierdziła również, że FM ma dobre działanie terapeutyczne na pierwotny model splenomegalii myszy wywołany przez mutację JAK2V617. Dlatego FM ma potencjalnie w leczeniu guzów rozrostowych szpiku kostnego. Lek przeznaczony do stosowania u pacjentów z MPN, w tym głównie z zwłóknieniem szpiku (FM) średniego lub wysokiego ryzyka (w tym pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF), zwłóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (PostPV-MF ) i pozapłytkowe zwłóknienie szpiku (postET-MF)), czerwienica prawdziwa (PV) i nadpłytkowość samoistna (ET) były głównymi przyczynami nadpłytkowości i nadpłytkowości.
FM ma wysoką aktywność hamującą wobec rodziny JAK i kinazy FLT3, co sugeruje, że FM może mieć pewien efekt terapeutyczny w chorobie AML. IC50 hamowania kinazy JAK2 przez FM wynosiło zaledwie 0,8 nM, podczas gdy IC50 kinazy JAK1, JAK3 i Tyk2 hamowanie wynosiło odpowiednio 690 nM, 557 nM i 65 nM. Selektywność hamowania kinazy JAK2 przez FM wynosiła odpowiednio 862,5, 696,3 i 81,3 razy. Dlatego FM wykazało wysoce selektywne hamowanie kinazy JAK2. IC50 dla kinazy FLT3 wynosiło 15 nM. FM ma lepszą aktywność hamującą wobec kinazy JAK2 niż wymienione Ruksolitynib i Fedratynib i ma lepszą selektywność wobec rodziny JAK. W celu ustalenia, czy FM ma cele inne niż kinazy JAK2 i Flt3, przetestowaliśmy aktywność hamującą FM wobec 100 ludzkich kinaz, które są wysoce związane z nowotworami, w tym niektóre powszechne lekooporne zmutowane kinazy. Wyniki pokazały, że z wyjątkiem CDK4/6, LCK i LN, FM nie wykazywał oczywistej aktywności hamującej wobec przeszukiwanych kinaz przy 0,1 μm i nie znaleziono innych celów.
Doświadczenia in vitro dotyczące proliferacji linii komórek nowotworowych zależnych od JAK2 i związanych z Flt3 z FM wykazały, że linie komórek nowotworowych miały znaczący efekt hamujący. IC50 połowy linii komórek nowotworowych było mniejsze niż 0,5 μm, co było lepsze lub równe podobnym lekom Ruxolitinib i Fedratinib.
Wpływ FM na komórki nowotworowe pacjentów z MPN wskazuje, że FM może potencjalnie leczyć chorobę MPN.
W wielu modelach zwierzęcych guzów proliferacyjnych szpiku kostnego z mutacjami JAK2V617F, FM wykazywał wyższą skuteczność i niską toksyczność (brak oczywistej toksyczności VISCAL) niż istniejące leki na rynku, a efekt hamowania nowotworu przez FM wykazał dobry związek zależny od dawki.
Cele studiów
Główny cel:
- Tolerancja i bezpieczeństwo maleinianu flonoltinibu w tabletkach u pacjentów z nowotworami rozrostowymi szpiku kostnego;
- Obserwacja możliwej toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) maleinianu flolontynibu w tabletkach u pacjentów z nowotworami proliferacyjnymi szpiku kostnego, Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) tabletek maleinianu flonoltynibu, Zapewnienie podstawy dla zalecanej dawki i schematu późniejsze badanie kliniczne.
Cel drugorzędny:
- Ocena właściwości farmakokinetycznych jednorazowego i wielokrotnego podawania doustnego maleinianu flonoltinibu w postaci tabletek pacjentom z nowotworami rozrostowymi szpiku kostnego;
- Ocena pierwotnej skuteczności pojedynczych i wielokrotnych doustnych tabletek maleinianu flonoltinibu u pacjentów z guzami proliferacyjnymi szpiku kostnego.
Przegląd badań
Status
Typ studiów
Faza
- Faza 1
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek ≥18 lat, płeć bez ograniczeń;
- Pacjenci zdiagnozowani jako PMF, PV (PV co najmniej 24 tyg.), ET według kryteriów WHO (edycja 2016) lub po PV-MF lub post-ET-MF według kryteriów IWG-MRT;
- Spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów :(1) Pacjenci leczeni z powodu zwłóknienia szpiku muszą należeć do co najmniej średniego ryzyka -1 lub wysokiego ryzyka, zgodnie z oceną według kryteriów grupowania ryzyka DIPSS; (2) pacjenci z PV i ET, którzy wykazują oporność lub nietolerancję na leczenie hydroksymocznikiem i/lub interferonem;
- Brak natychmiastowych planów przeszczepu komórek macierzystych;
- Co najmniej 4 tygodnie lub więcej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) po otrzymaniu ostatniej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, radioterapii, bioterapii lub immunoterapii) przed włączeniem do badania;
- Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
- ECOG≤2;
- Splenomegalia: zbadać brzeg śledziony (najdalszy punkt śledziony) co najmniej 5 cm poniżej brzegu żebrowego; Lub niedostępne ze względu na budowę ciała (otyłość), ale potwierdzone badaniem MRI (w razie potrzeby tomografia komputerowa) ocena śledziony w czasie skriningu, objętość ≥450 cm3;
- Pierwotne komórki szpiku kostnego i pierwotne komórki krwi obwodowej ≤10%;
- PLT≥75×109 /L, ANC≥1,0×109 /μL, HGB> bez pomocy czynnika wzrostu kolonii, czynnika wzrostu, czynnika trombogennego lub infuzji płytek krwi; 80 g/l. Osoby badane nie otrzymywały czynnika wzrostu, czynnika stymulującego tworzenie kolonii, czynnika trombogennego ani transfuzji płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed badaniem.
- Serce, płuca, wątroba, nerki, trzustka bez poważnych zmian organicznych (LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥45%; bilirubina całkowita ≤1,5×GGN; kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN lub CCR>40 ml/min. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2 × GGN; Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2 × GGN;
- Brak poważnych zaburzeń krzepnięcia (PT≤1,5×GGN, APTT≤1,5×GGN, TT≤1,5×GGN);
- Osoby, które wyrażą zgodę na udział w badaniu i podpiszą świadomą zgodę;
- Zgoda na przestrzeganie regulaminu szpitala i instytucji badawczej.
Kryteria wyłączenia:
- Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powraca do stopnia I lub niższego (z wyjątkiem utraty włosów) lub nie wraca w pełni po poprzedniej operacji (poważna operacja w ciągu 4 tygodni);
- Budowa alergiczna, alergia na badane leki i ich substancje pomocnicze;
- Wszelkie istotne nieprawidłowości kliniczne lub laboratoryjne, które zdaniem badacza mogą mieć wpływ na oceniającego bezpieczeństwo, takie jak: A. Niekontrolowana cukrzyca — stężenie glukozy na czczo > 250 mg/dl (13,9 mmol/l), b. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można obniżyć do następującego zakresu po leczeniu dwoma lub mniej lekami hipotensyjnymi (ciśnienie skurczowe < 160 mmHg, ciśnienie rozkurczowe < 100 mmHg), c. neuropatia obwodowa (NCI-CTC AE V5.0 stopień 2 lub wyższy);
- Badaniem przesiewowym objęto pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem mięśnia sercowego, incydentami naczyniowo-mózgowymi lub zatorowością płucną w wywiadzie w ciągu pierwszych 6 miesięcy;
- Pacjenci z zaburzeniami czynności serca (frakcja wyrzutowa mierzona za pomocą elektrokardiogramu ultradźwiękowego; odcinek ST opadający w dwóch lub więcej kanałach w 45% lub całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa > 1 mm lub odwrócony załamek T; wrodzone zaburzenia rytmu komorowego, klinicznie istotny tachykardia (>; 100 uderzeń) /min), bradykardia (lt; 50 razy/min), EKG QTc > 450 ms (mężczyźni), QTc > 480 MS (kobiety) lub klinicznie istotna choroba serca (taka jak niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesiące);
- Choroba arytmii wymagająca leczenia lub interfaza QTC (QTCB) > 480 ms;
- Wszelkie aktywne infekcje wymagające leczenia w czasie badania przesiewowego;
- Pacjenci, którzy wcześniej przeszli splenektomię lub otrzymali radioterapię w okolicy śledziony w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
- Dodatnie przeciwciała przeciwko HIV, dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatnie, HBV-DNA dodatnie lub ≥1000 kopii/ml), dodatnie przeciwciała anty-HCV lub HCV-RNA w czasie badania przesiewowego;
- Badania przesiewowe pacjentów z padaczką lub stosujących leki psychotropowe lub uspokajające;
- kobietom w ciąży lub karmiącym, płodnym kobietom/mężczyznom, którzy odmawiają stosowania środków antykoncepcyjnych w trakcie badania i w ciągu 6 miesięcy po badaniu;
- Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat występowały nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy);
- współistniejące z innymi poważnymi chorobami, które zdaniem badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub przestrzeganie zaleceń przez pacjenta;
- Badanie przesiewowe pacjentów, którzy stosowali inne nowe leki lub urządzenia medyczne i przyjmowali badane leki lub używali badanych urządzeń w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
- W ciągu 2 tygodni przed randomizacją i do grupy w celu zastosowania dowolnego leku na MF (inhibitor JAK, hydroksymocznik), jakichkolwiek modulatorów immunologicznych (takich jak amina stopnia Sally), wszelkich inhibitorów immunologicznych, 10 mg/dobę lub prednizonu lub o równoważnej sile działania biologicznego glukokortykoid, czynniki wzrostu, takie jak terapia EPO lub w ciągu sześciu okresów półtrwania leku u pacjentów;
- Dożylne podanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A (takiego jak ketokonazol, klarytromycyna, itrakonazol, nefazoldon, telimycyna) lub silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna perforatum) w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym podaniem;
- Pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi chorobami krwotocznymi w wywiadzie;
- Uzależnienie od alkoholu lub nadużywanie narkotyków;
- Osoby, które spożywają grejpfruta, owoc gwiaździsty lub jego przetwory w ciągu 48 godzin przed pierwszym przyjęciem badanego leku lub które nie wyrażają zgody na zakaz spożywania ww. , dystrybucja, metabolizm i wydalanie badanego leku;
- Inne czynniki uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Inny
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Poczwórny
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: flonoltynib 25 mg
1 przypadek, Dawka początkowa, Lek należy przyjąć raz w D1, D 5 do 21.
|
1 przypadek, Dawka początkowa, Lek należy przyjąć jednorazowo w D1, D 5-21.
|
|
Eksperymentalny: flonoltynib 50 mg
Przypadek 6，Zwiększona dawka，Zażyj lek raz w D1 ，D 5 do 21.
|
6 przypadek,Zwiększenie dawki,Weź lek raz na D1,D5 -21.
|
|
Eksperymentalny: flonoltynib 100 mg
Przypadek 6，Zwiększona dawka，Zażyj lek raz w D1 ，D 5 do 21.
|
6 przypadek,Zwiększenie dawki,Weź lek raz na D1,D5 -21.
|
|
Eksperymentalny: flonoltynib 150 mg
Przypadek 6，Zwiększona dawka，Zażyj lek raz w D1 ，D 5 do 21.
|
6 przypadek,Zwiększenie dawki,Weź lek raz na D1,D5 -21.
|
|
Eksperymentalny: flonoltynib 225 mg
Przypadek 6，Zwiększona dawka，Zażyj lek raz w D1 ，D 5 do 21.
|
6 przypadek,Zwiększenie dawki,Weź lek raz na D1,D5 -21.
|
|
Eksperymentalny: flonoltynib 325 mg
Przypadek 6，Zwiększona dawka，Zażyj lek raz w D1 ，D 5 do 21.
|
6 przypadek,Zwiększenie dawki,Weź lek raz na D1,D5 -21.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): Cmax
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): Tmax
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie czasu do osiągnięcia Cmax
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): AUC0-72h
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie AUC od czasu zero do ostatniego zmierzonego punktu czasowego
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): MRT
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie średniego czasu przebywania
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): t1/2
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): CLz/F
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie klirensu po podaniu doustnym
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): Vz/F
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie pozornej objętości dystrybucji po podaniu doustnym
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): Ke
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie stałej szybkości eliminacji leku z organizmu
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): AUC0-∞
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie AUC od czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności Oszacowanie AUC od czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności Oszacowanie AUC od czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności Oszacowanie AUC od czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności Oszacowanie AUC od czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności Oszacowanie AUC na podstawie czasu zero ekstrapolowane do nieskończoności
|
72 godziny
|
|
Farmakokinetyka maleinianu flonoltynibu (PK): Vd
Ramy czasowe: 72 godziny
|
Oszacowanie pozornej objętości dystrybucji Pozorna objętość dystrybucji Pozorna objętość dystrybucji |
72 godziny
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Krzesło do nauki: Lijuan Chen, doctor, West China Hospital
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- FM-21-001
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .