Studie tablet flonoltinib maleátu v léčbě proliferativních nádorů kostní dřeně

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18, pohlaví neomezeně;
2. Pacienti s diagnózou PMF, PV (PV alespoň 24 týdnů), ET podle kritérií WHO (vydání 2016) nebo po PV-MF nebo po ET-MF podle kritérií IWG-MRT;
3. Je splněno kterékoli z následujících kritérií: (1) Pacienti léčení myeloidní fibrózou musí mít alespoň střední riziko -1 nebo vysoké riziko podle kritérií pro seskupování rizik DIPSS; (2) pacienti s PV a ET, kteří jsou rezistentní nebo netolerantní k léčbě hydroxyureou a/nebo interferonem;
4. Žádné bezprostřední plány na transplantaci kmenových buněk;
5. Nejméně 4 týdny nebo více než 5 poločasů (podle toho, co je delší) po poslední protinádorové léčbě (chemoterapie, radioterapie, bioterapie nebo imunoterapie) před zařazením do studie;
6. Očekávané přežití ≥12 týdnů;
7. ECOG≤2;
8. Splenomegalie: nahmatejte okraj sleziny (nejvzdálenější bod sleziny) alespoň 5 cm pod žeberním okrajem; Nebo není přístupný kvůli tělesnému typu (obezita), ale potvrzeno MRI (je-li to nutné CT vyšetření) slezinou hodnocením v době screeningu, objem je ≥450 cm3;
9. primitivní buňky kostní dřeně a primitivní buňky periferní krve ≤10 %;
10. PLT≥75×109 /L, ANC≥1,0×109 /μL, HGB> bez pomoci faktoru stimulujícího kolonie, růstového faktoru, trombogenního faktoru nebo infuze destiček; 80 g/l. Subjektům nebyl během 2 týdnů před vyšetřením podán růstový faktor, faktor stimulující kolonie, trombogenní faktor nebo krevní destičky.
11. Srdce, plíce, játra, ledviny, slinivka bez závažných organických lézí (LVEF (ejekční frakce levé komory) ≥ 45 %; Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo CCR > 40 ml/min. alaninaminotransferáza (ALT) ≤2×ULN; aspartátaminotransferáza (AST) ≤2×ULN;
12. Žádné závažné koagulační abnormality (PT≤1,5×ULN, APTT≤1,5×ULN, TT≤1,5xULN);
13. Ti, kteří souhlasí s účastí ve studii a podepíší informovaný souhlas;
14. Souhlasíte s dodržováním předpisů nemocnice a výzkumné instituce.

Kritéria vyloučení:

1. Toxicita předchozí protinádorové terapie se nezotaví na stupeň I nebo nižší (s výjimkou vypadávání vlasů) nebo se plně nezotaví po předchozí operaci (velká operace do 4 týdnů);
2. Alergická konstituce, alergie na testovaná léčiva a jejich pomocné látky;
3. Jakékoli významné klinické nebo laboratorní abnormality, o kterých se zkoušející domnívá, že ovlivňují hodnotitele bezpečnosti, jako jsou: A. Nekontrolovaný diabetes – glukóza nalačno > 250 mg/dl (13,9 mmol/L), b. Pacienti s hypertenzí, které nelze snížit na následující rozmezí po léčbě dvěma nebo méně antihypertenzivy (systolický krevní tlak < 160 mmHg, diastolický krevní tlak < 100 mmHg), c. periferní neuropatie (NCI-CTC AE V5.0 stupeň 2 nebo vyšší);
4. Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu, cerebrovaskulárních příhod nebo plicní embolie během prvních 6 měsíců byli vyšetřeni;
5. Pacienti s poruchou srdeční funkce (ejekční frakce měřená ultrazvukovým elektrokardiogramem; segment ST sestupný ve dvou nebo více kanálech u 45 % nebo úplná blokáda levého raménka > 1 mm nebo invertovaná vlna T; vrozená komorová arytmie, klinicky významná tachykardie (> 100 tepů /min), bradykardie (lt; 50x/min), EKG QTc > 450 ms (muži), QTc > 480 MS (ženy) nebo klinicky významné onemocnění srdce (jako je nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíce);
6. Arytmické onemocnění vyžadující léčbu nebo QTC interfáze (QTCB) > 480 ms;
7. Jakékoli aktivní infekce vyžadující léčbu v době screeningu;
8. Pacienti, kteří dříve podstoupili splenektomii nebo kteří podstoupili radioterapii v oblasti sleziny během 12 měsíců před screeningem;
9. Pozitivní HIV protilátka, pozitivní aktivní virus hepatitidy B (HBsAg pozitivní, HBV-DNA pozitivní nebo ≥1000 kopií/ml), pozitivní anti-HCV protilátka nebo HCV-RNA v době screeningu;
10. Screening pacientů s epilepsií nebo užívajících psychofarmaka nebo sedativa;
11. Těhotné nebo kojící ženy, fertilní ženy/muži, kteří odmítají užívat antikoncepci během studie a do 6 měsíců po ukončení studie;
12. Pacienti, kteří měli zhoubné nádory (kromě vyléčeného bazaliomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku) v posledních 5 letech;
13. Souběžně s jinými závažnými onemocněními, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ovlivnit bezpečnost pacienta nebo compliance;
14. Screening pacientů, kteří se podíleli na užívání jiných nových léků nebo zdravotnických prostředků a užívali studované léky nebo používali studijní zařízení během předchozích 3 měsíců;
15. Do 2 týdnů před randomizací a do skupiny použít jakýkoli lék na MF (inhibitor JAK, hydroxyurea), jakékoli imunitní modulátory (jako je amin stupně Sally), jakékoli imunitní inhibitory, 10 mg/den nebo prednison nebo ekvivalentní sílu biologického účinku glukokortikoidy, růstové faktory, jako je terapie EPO, nebo během šesti léčivých poločasů pacientů;
16. Intravenózní použití buď silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A (jako je ketokonazol, klarithromycin, itrakonazol, nefazoldon, telimycin) nebo silného induktoru CYP3A4 (rifampicin perforatum) během dvou týdnů před prvním podáním;
17. Pacienti s anamnézou vrozených nebo získaných krvácivých onemocnění;
18. Závislost na alkoholu nebo zneužívání drog;
19. Lidé, kteří během 48 hodin před prvním užitím studovaného léku užijí grapefruit, hvězdicový plod nebo jeho produkty, nebo kteří nesouhlasí se zákazem konzumace výše uvedeného jídla, pití nebo jiné speciální diety, která může ovlivnit vstřebávání distribuce, metabolismus a vylučování studovaného léčiva;
20. Další faktory, které výzkumník považoval za nevhodné pro účast ve studii.