Analiza wyników pierwotnej nefropatii błoniastej (PROMENADE)

Pierwotna nefropatia błoniasta (PMN) jest chorobą autoimmunologiczną spowodowaną odkładaniem się immunoglobuliny G i składników dopełniacza w warstwie podnabłonkowej ściany naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Występuje u 5–10 pacjentów na milion populacji i jest drugą po cukrzycowej chorobie nerek przyczyną zespołu nerczycowego u dorosłych. Od kilkudziesięciu lat zaleca się stosowanie steroidów i nieswoistych leków immunosupresyjnych jako opcji terapeutycznej u pacjentów z nefropatią błoniastą, u których występuje zwiększone ryzyko niewydolności nerek z powodu przetrwałego zespołu nerczycowego. Leki te mają jednak poważne i potencjalnie śmiertelne skutki uboczne, które równoważą ich potencjalne korzyści i należy je porzucić. Pacjenci z PMN i białkomoczem nienerczycowym (<3,5 g na 24 h) mają dobre rokowanie przy leczeniu wspomagającym opartym na zoptymalizowanym hamowaniu układu renina-angiotensyna za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi) i/lub angiotensyny. Blokery receptorów (ARB). Jednakże bez immunosupresji u około jednej trzeciej pacjentów z PMN i zespołem nerczycowym (NS) (białkomocz >3,5 g na 24 godziny i/lub hipoalbuminemia) dochodzi do schyłkowej fazy choroby nerek (ESKD). Steroidy i nieswoiste leki immunosupresyjne mogą osiągnąć remisję ZN skuteczniej niż placebo i terapia wspomagająca, ale wiążą się z poważnymi i potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami, które mogą zniwelować potencjalne korzyści z terapii. W związku z tym w wytycznych dotyczących poprawy globalnych wyników leczenia choroby nerek (KDIGO) z 2012 r. zalecono, aby stosowanie nieswoistej terapii immunosupresyjnej było ograniczone do pacjentów z przetrwałymi NS, ponieważ w tym kontekście zmniejszone ryzyko ESKD mogłoby zrównoważyć ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych . Odkrycie nefrytogennych autoprzeciwciał przeciwko receptorowi fosfolipazy A2 podocytów (PLA2R) i antygenom białka 7A zawierającym domenę trombospondyny typu 1 (THSD7A) dostarczyło jasnego patofizjologicznego uzasadnienia dla interwencji specyficznie ukierunkowanych na linie komórek B, aby zapobiec wytwarzaniu przeciwciał i odkładaniu się podnabłonkowemu. Miano przeciwciał anty-PLA2R koreluje z aktywnością choroby i wynikami leczenia pacjenta. Niski poziom autoprzeciwciał w momencie rozpoznania pozwala na przewidywanie spontanicznej remisji, podczas gdy wysoki wyjściowy poziom przeciwciał anty-PLA2R koreluje ze zmniejszonym prawdopodobieństwem spontanicznej remisji, jest związany z progresją do NS u pacjentów z początkowym białkomoczem nienerczycowym oraz przewiduje wysokie ryzyko nawrotu i postępu utrata funkcji nerek. Co więcej, zmniejszenie poziomu przeciwciał anty-PLA2R silnie prognozuje remisję białkomoczu i odpowiedź na różne tradycyjne i nowe metody leczenia immunosupresyjnego. Niewykluczone, że w chorobie PLA2R-ujemnej PMN może być podtrzymywany przez inne autoprzeciwciała nefrytogenne, takie jak przeciwciała anty-THSD7A, które, jak doniesiono, podobnie jak przeciwciała anty-PLA2R, przewidują aktywność choroby i odpowiedź na terapię.

To, czy na postęp i odpowiedź na leczenie pacjentów z PMN może wpływać nie tylko całkowite miano krążących autoprzeciwciał anty-PLA2R, ale także ich charakter, jest przedmiotem ożywionej debaty. Po prawie 40 latach leczenia empirycznego odkrycie autoprzeciwciał anty-PLA2R i anty-THSD7A dostarczyło pierwszego jasnego patofizjologicznego uzasadnienia dla interwencji mających na celu zapobieganie wytwarzaniu przeciwciał lub ich wiązaniu z określonymi antygenami z podnabłonkowym odkładaniem się kompleksów immunologicznych przeciwciało-antygen. Rytuksymab, pierwsze w swojej klasie przeciwciało monoklonalne anty-CD20, jest bezpieczne i pozwala uzyskać remisję u około dwóch trzecich pacjentów z nefropatią nerczycowo-błoniastą. W chorobie związanej z PLA2R remisja jest zawsze poprzedzona wyczerpaniem się autoprzeciwciał przeciwko PLA2R i nawrotem choroby w wyniku ich ponownego pojawienia się w krążeniu. Ze względu na lepszy profil ryzyko/korzyść w porównaniu z nieswoistą terapią immunosupresyjną, rytuksymab stanowi obecnie terapię pierwszego rzutu u pacjentów z nefropatią błoniastą z ryzykiem niewydolności nerek. Nowe przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko komórkom CD20 (takie jak ofatumumab i obinutuzumab) i ich różnicowanie (belimumab) lub skierowane przeciwko komórkom pamięci CD38 wytwarzającym długo żyjące przeciwciała (daratumumab, felzartamab) wraz z inhibitorami proteasomów, takimi jak bortezomib, są oceniane pod kątem leczenia pacjentów z chorobą nerczycową z nefropatią błoniastą, opornych lub nietolerujących rytuksymabu. Terapia inhibitorami dopełniacza może służyć do zatrzymania procesu zapalnego kłębuszków nerkowych do czasu, aż korzyści płynące ze stosowania tych leków staną się skuteczne.

Naukowcy z Wydziału Medycyny Nefrologicznej Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS wraz z lekarzami ze szpitala w Bergamo jako pierwsi udokumentowali w 2002 roku, że rytuksymab może całkowicie lub częściowo wyleczyć się z choroby.

W ciągu ostatnich dwudziestu lat Oddział Nefrologii ASST-PG 23 (dawniej Ospedali Riuniti di Bergamo) stał się jednym z najważniejszych ośrodków doskonałości zajmujących się konkretną chorobą w opiece nad pacjentami z PMN. Obserwowano i leczono ponad 300 pacjentów rytuksymab lub inne nowe przeciwciała monoklonalne we współpracy z „Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò”, Ranica (BG) (Istituto Mario Negri IRCCS). Dane zebrane podczas rutynowych wizyt tych pacjentów stanowią bezcenne i unikalne źródło informacji opisujących historię naturalną tej rzadkiej choroby i ewolucję metod leczenia. Z tego powodu naszym celem jest utworzenie banku danych z danymi kontrolnymi wszystkich pacjentów, a następnie lekarze Oddziału Nefrologii w Bergamo i Centro Daccò w Ranicy, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu i wyrażą zgodę na wykorzystanie ich danych do celów badawczych. Długoterminowe gromadzenie danych na dużej próbie pacjentów może dostarczyć ważnych spostrzeżeń dotyczących czynników prognostycznych, charakterystyki osób najlepiej odpowiadających na leczenie oraz oszacowania czasu trwania nieskutecznego leczenia, po którym pacjenta można uznać za nieodpowiadającego na leczenie.

Zmienne ocenione w tym badaniu uzupełnią i poszerzą istniejącą wiedzę na temat PMN, w tym dostarczą ważnych informacji na temat przebiegu klinicznego choroby u pacjentów otrzymujących nowe metody leczenia.