En resultatanalyse af primær membranøs nefropati (PROMENADE)

Primær Membranøs Nefropati (PMN) er en autoimmun sygdom forårsaget af aflejring af immunoglobulin G og komplementkomponenter på det subepiteliale lag af den glomerulære kapillarvæg. Det påvirker 5-10 patienter pr. million indbyggere og er den anden årsag til nefrotisk syndrom hos voksne efter diabetisk nyresygdom. I årtier har steroider og ikke-specifik immunsuppressiv medicin været anbefalet som en terapeutisk mulighed for patienter med membranøs nefropati med øget risiko for nyresvigt på grund af vedvarende nefrotisk syndrom. Disse medikamenter har dog store og potentielt dødelige bivirkninger, der opvejer deres potentielle fordele og bør opgives. Patienter med PMN og ikke-nefrotisk proteinuri (<3,5 g pr. 24 timer) har en god prognose med en understøttende behandling baseret på optimeret hæmning af Renin-Angiotensin-systemet med Angiotensin-Converting-Enzyme-hæmmere (ACEi) og/eller Angiotensin- Receptorblokkere (ARB'er). Uden immunsuppression udvikler cirka en tredjedel af patienterne med PMN og nefrotisk syndrom (NS) (proteinuri >3,5 g pr. 24 timer og/eller hypoalbuminæmi) imidlertid til slutstadiet af nyresygdom (ESKD). Steroider og ikke-specifik immunosuppressiv medicin kan opnå remission af NS mere effektivt end placebo og understøttende terapi, men er forbundet med alvorlige og potentielt dødelige komplikationer, der kan opveje de potentielle fordele ved behandlingen. Således anbefalede 2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) retningslinjerne, at brugen af ​​ikke-specifik immunsuppressiv terapi bør begrænses til patienter med vedvarende NS, fordi den reducerede risiko for ESKD i denne sammenhæng kunne opveje risikoen for alvorlige bivirkninger . Opdagelsen af ​​nefritogene autoantistoffer mod podocyt M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) og thrombospondin type-1 domæne indeholdende protein 7A (THSD7A) antigener gav en klar patofysiologisk begrundelse for interventioner, der specifikt målrettede B-cellelinjer for at forhindre antistofproduktion og subepithelaflejring. Anti-PLA2R antistoftiter korrelerer med sygdomsaktivitet og patientresultat. Lave autoantistofniveauer ved diagnose forudsiger spontan remission, hvorimod høje baseline anti-PLA2R antistofniveauer korrelerer med en reduceret sandsynlighed for spontan remission, er forbundet med progression til NS hos patienter med initial ikke-nefrotisk proteinuri og forudsiger en høj risiko for tilbagefald og progressiv tab af nyrefunktion. Desuden forudsiger faldende anti-PLA2R antistofniveauer kraftigt remission af proteinuri og respons på forskellige traditionelle og nye immunsuppressive behandlinger. Ved PLA2R-negativ sygdom kan PMN muligvis opretholdes af andre nefritogene autoantistoffer, såsom anti-THSD7A-antistoffer, der ligesom anti-PLA2R-antistoffer er blevet rapporteret at forudsige sygdomsaktivitet og respons på terapi.

Hvorvidt progression og respons på behandling af patienter med PMN kan påvirkes ikke kun af den overordnede titer af cirkulerende anti-PLA2R autoantistoffer, men også af deres natur er et spørgsmål om en livlig debat. Efter næsten 40 års empirisk behandling gav opdagelsen af ​​anti-PLA2R og anti-THSD7A autoantistoffer den første klare patofysiologiske begrundelse for interventioner specifikt rettet mod at forhindre antistofproduktion eller deres binding til specifikke antigener med subepitelial aflejring af antistof-antigen immunkomplekser. Det første i klassen anti-CD20 monoklonale antistof rituximab er sikkert og opnår remission hos cirka to tredjedele af patienter med nefrotisk membranøs nefropati. Ved PLA2R-relateret sygdom går remission uvægerligt forud af udtømning af anti-PLA2R-autoantistoffer og tilbagefald ved, at de genopstår i kredsløbet. På grund af dets overlegne risiko/fordele-profil sammenlignet med ikke-specifik immunsuppressiv terapi, er rituximab nu førstevalgsbehandling til patienter med membranøs nefropati med risiko for nyresvigt. Nye monoklonale antistoffer rettet mod CD20-celler (såsom ofatumumab og obinutuzumab) og deres differentiering (belimumab) eller målrettet mod langlevende antistofproducerende CD38-hukommelsesceller (daratumumab, felzartamab) sammen med proteasomhæmmere såsom bortezomib til behandling af nephrotic er ved at blive evalueret med membranøs nefropati, som er resistente eller intolerante over for rituximab. Komplementhæmmerterapi kan tjene til at stoppe den glomerulære inflammatoriske proces, indtil fordelene ved disse lægemidler bliver effektive.

Forskere fra afdelingen for nyremedicin ved Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS var sammen med læger fra Bergamo Hospital de første til at dokumentere i 2002, at rituximab kan komme sig helt eller delvist fra sygdommen.

I løbet af de sidste tyve år er Nefrologienheden i ASST-PG 23 (tidligere Ospedali Riuniti di Bergamo) blevet et af de vigtigste sygdomsspecifikke centre for ekspertise inden for pleje af patienter med PMN, mere end 300 forsøgspersoner blev fulgt og behandlet med rituximab eller andre nye monoklonale antistoffer i samarbejde med "Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò", Ranica (BG) (Istituto Mario Negri IRCCS). Dataene indsamlet ved rutinebesøg af disse patienter repræsenterer en uvurderlig og unik kilde til information til at beskrive denne sjældne sygdoms naturlige historie og udviklingen af ​​behandlingerne. Af denne grund sigter vi mod at oprette en databank med opfølgningsdata fra alle patienter fulgt af læger fra Nefrologienheden i Bergamo og Centro Daccò i Ranica, som vil acceptere at deltage i undersøgelsen og give deres samtykke til brugen af ​​deres data til forskningen. Langsigtet dataindsamling fra et stort patientudvalg kan give vigtig indsigt vedrørende prognostiske faktorer, karakteristika for de bedste respondere på terapier og estimering af varigheden af ​​mislykket behandling, hvorefter en patient kan betragtes som en non-responder.

Variablerne evalueret i denne undersøgelse vil supplere og udvide eksisterende uvidenhed om PMN, herunder tilvejebringelse af vigtig information om det kliniske forløb af sygdommen hos patienter, der modtager nye behandlinger.