Primaarisen kalvonefropatian tulosanalyysi (PROMENADE)

Primaarinen kalvonefropatia (PMN) on autoimmuunisairaus, joka johtuu immunoglobuliini G:n ja komplementin komponenttien kerääntymisestä glomerulaarin kapillaarin seinämän subepiteliaaliseen kerrokseen. Sitä esiintyy 5-10 potilaalla miljoonaa asukasta kohden ja se on toinen aikuisten nefroottisen oireyhtymän syy diabeettisen munuaissairauden jälkeen. Steroideja ja epäspesifisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä on suositeltu vuosikymmeniä terapeuttisena vaihtoehtona potilaille, joilla on kalvonefropatia ja joilla on lisääntynyt munuaisten vajaatoiminnan riski jatkuvan nefroottisen oireyhtymän vuoksi. Näillä lääkkeillä on kuitenkin merkittäviä ja mahdollisesti kohtalokkaita haittavaikutuksia, jotka kumoavat niiden mahdolliset hyödyt, ja niistä tulisi luopua. Potilailla, joilla on PMN ja ei-nefroottinen proteinuria (<3,5 g/24 h), on hyvä ennuste tukihoidosta, joka perustuu reniini-angiotensiinijärjestelmän optimoituun estoon angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjillä (ACEi) ja/tai angiotensiini- Reseptorisalpaajat (ARB:t). Ilman immunosuppressiota noin kolmasosa potilaista, joilla on PMN ja nefroottinen oireyhtymä (NS) (proteinuria > 3,5 g/24 h ja/tai hypoalbuminemia), etenee loppuvaiheen munuaissairauteen (ESKD). Steroidit ja ei-spesifiset immunosuppressiiviset lääkkeet voivat saada aikaan NS:n remission tehokkaammin kuin lumelääke ja tukihoito, mutta niihin liittyy vakavia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia komplikaatioita, jotka voivat kumota hoidon mahdolliset hyödyt. Siten vuoden 2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) -ohjeissa suositeltiin, että ei-spesifisen immunosuppressiivisen hoidon käyttö tulisi rajoittaa potilaisiin, joilla on jatkuva NS, koska tässä yhteydessä ESKD:n pienentynyt riski voi kompensoida vakavien haittatapahtumien riskiä. . Podosyyttien M-tyypin fosfolipaasi A2-reseptoria (PLA2R) ja trombospondiinin tyypin 1 domeenia sisältäviä proteiini 7A (THSD7A) -antigeenejä vastaan ​​löydetty nefritogeeniset autovasta-aineet tarjosivat selkeän patofysiologisen perusteen interventioihin, jotka kohdistuvat erityisesti B-solulinjoihin vasta-aineiden tuotannon ja supiteelin kertymisen estämiseksi. Anti-PLA2R-vasta-ainetiitteri korreloi sairauden aktiivisuuden ja potilaan lopputuloksen kanssa. Alhaiset autovasta-ainetasot diagnoosin yhteydessä ennustavat spontaania remissiota, kun taas korkeat lähtötason anti-PLA2R-vasta-ainetasot korreloivat spontaanin remission vähentyneen todennäköisyyden kanssa, liittyvät NS:n etenemiseen potilailla, joilla on alussa ei-nefroottinen proteinuria, ja ennustavat suurta uusiutumisriskiä ja progressiivista. munuaisten toiminnan menetys. Lisäksi anti-PLA2R-vasta-ainetasojen aleneminen ennustaa voimakkaasti proteinurian remissiota ja vastetta erilaisiin perinteisiin ja uusiin immunosuppressiivisiin hoitoihin. On mahdollista, että PLA2R-negatiivisessa taudissa PMN:ää voivat ylläpitää muut nefritogeeniset autovasta-aineet, kuten anti-THSD7A-vasta-aineet, joiden, kuten anti-PLA2R-vasta-aineiden, on raportoitu ennustavan taudin aktiivisuutta ja vastetta hoitoon.

Vilkasta keskustelua käydään siitä, voiko PMN-potilaiden etenemiseen ja hoitovasteeseen vaikuttaa paitsi kiertävien anti-PLA2R-autovasta-aineiden kokonaistiitteri, myös niiden luonne. Lähes 40 vuoden empiirisen hoidon jälkeen anti-PLA2R- ja anti-THSD7A-autovasta-aineiden löytäminen tarjosi ensimmäisen selkeän patofysiologisen perustelun interventioihin, joiden tarkoituksena oli erityisesti estää vasta-aineiden tuotanto tai niiden sitoutuminen spesifisiin antigeeneihin vasta-aine-antigeeni-immunokompleksien subepiteliaalisella kerrostumalla. Luokassaan ensimmäinen monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine rituksimabi on turvallinen ja saavuttaa remission noin kahdella kolmasosalla potilaista, joilla on nefroottinen kalvonefropatia. PLA2R:ään liittyvässä sairaudessa remissiota edeltää poikkeuksetta anti-PLA2R-autovasta-aineiden ehtyminen ja uusiutuminen niiden ilmaantuessa takaisin verenkiertoon. Koska rituksimabi on parempi riski/hyötyprofiili verrattuna ei-spesifiseen immunosuppressiiviseen hoitoon, se on nyt ensisijainen hoito potilaille, joilla on kalvomainen nefropatia, jolla on munuaisten vajaatoiminnan riski. Uusia monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat CD20-soluihin (kuten ofatumumabi ja obinututsumabi) ja niiden erilaistumiseen (belimumabi) tai pitkäikäisiin vasta-aineita tuottaviin CD38-muistisoluihin (daratumumabi, felzartamabi) yhdessä proteasomin estäjien, kuten bortetsomibin kanssa, arvioidaan nefrotoosipotilaiden hoidossa. kalvonefropatiaa sairastavat, jotka ovat resistenttejä tai intolerantteja rituksimabille. Komplementti-inhibiittorihoito saattaa pysäyttää glomerulaarisen tulehdusprosessin, kunnes näiden lääkkeiden hyödyt tulevat voimaan.

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS:n munuaislääketieteen laitoksen tutkijat yhdessä Bergamon sairaalan lääkäreiden kanssa dokumentoivat ensimmäisinä vuonna 2002, että rituksimabi voi toipua kokonaan tai osittain taudista.

Viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana ASST-PG 23:n (entinen Ospedali Riuniti di Bergamo) nefrologiayksiköstä on tullut yksi tärkeimmistä sairauskohtaisista huippuyksiköistä PMN-potilaiden hoidossa. Yli 300 tutkittavaa seurattiin ja hoidettiin rituksimabi tai muut uudet monoklonaaliset vasta-aineet yhteistyössä "Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò" kanssa, Ranica (BG) (Istituto Mario Negri IRCCS). Näiden potilaiden rutiinikäynneillä kerätyt tiedot ovat korvaamaton ja ainutlaatuinen tietolähde kuvaamaan tämän harvinaisen sairauden luonnollista historiaa ja hoitojen kehitystä. Tästä syystä pyrimme luomaan tietopankin kaikkien potilaiden seurantatiedoista, joita seuraavat Bergamon nefrologian yksikön ja Ranican Centro Daccòn lääkärit, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen ja antamaan suostumuksensa tutkimukseen. tietojensa käyttöä tutkimuksessa. Pitkäaikainen tiedonkeruu suuresta potilasotoksesta voi tarjota tärkeitä näkemyksiä ennustetekijöistä, hoitoon parhaiten reagoivien ominaisuuksista ja arvioinnista epäonnistuneen hoidon kestosta, jonka jälkeen potilasta voidaan pitää vastetta jättävänä.

Tässä tutkimuksessa arvioidut muuttujat täydentävät ja laajentavat olemassa olevaa tietämättömyyttä PMN:stä, mukaan lukien tärkeitä tietoja taudin kliinisestä kulusta potilailla, jotka saavat uusia hoitoja.