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Os efeitos do interferon-gama na imunoparalisia induzida por sepse

28 de setembro de 2017 atualizado por: Radboud University Medical Center

Os efeitos do interferon-gama na imunoparalisia induzida por sepse, um estudo piloto randomizado duplo-cego controlado por placebo (fase IIIb)

O principal objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da terapia adjuvante com Interferon (IFN)-gama na função imune em pacientes com choque séptico de maneira controlada por placebo. Além disso, os pesquisadores querem avaliar novos marcadores que possam ser usados ​​para identificar pacientes com imunoparalisia e monitorar a resposta imunológica do paciente ao IFN-γ. Além disso, estudos mecanísticos serão realizados para elucidar os mecanismos (como modificações epigenéticas) por trás da imunoparalisia e os efeitos do IFN-γ nesses mecanismos. Com o uso dos resultados que os investigadores obterão neste estudo piloto, os investigadores conduzirão um grande ensaio clínico multicêntrico com IFN-γ.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A sepse é a principal causa de morte na UTI, com uma estimativa de 6 milhões de vítimas por ano em todo o mundo. Embora o choque séptico seja tradicionalmente visto como uma reação inflamatória sistêmica excessiva a patógenos microbianos invasivos, a supressão farmacológica da resposta imune inata na sepse provou ser malsucedida. Uma razão importante para isso pode ser que a grande maioria dos pacientes sépticos sobrevive ao ataque pró-inflamatório inicial, mas morre no estado imunossuprimido subsequente devido a infecções secundárias/oportunistas. Essa chamada "imunoparalisia" é cada vez mais reconhecida como a disfunção imunológica predominante em pacientes sépticos. A reversão da imunoparalisia induzida pela sepse é, portanto, um tratamento adjuvante promissor para pacientes que apresentam choque séptico.

Foi demonstrado que o interferon-gama (IFN)-gama pode reverter a imunoparalisia in vitro e in vivo em animais e em voluntários saudáveis. Além disso, em uma série de casos de pacientes sépticos, o tratamento com interferon-gama levou à reversão da imunoparalisia, redução do tempo de ventilação mecânica e tempo de internação sem efeitos colaterais relevantes.

O principal objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da terapia adjuvante com IFN-gama na função imunológica em pacientes com choque séptico de maneira controlada por placebo. Além disso, os pesquisadores querem avaliar novos marcadores que possam ser usados ​​para identificar pacientes com imunoparalisia e monitorar a resposta imunológica do paciente ao IFN-γ. Além disso, estudos mecanísticos serão realizados para elucidar os mecanismos (como modificações epigenéticas) por trás da imunoparalisia e os efeitos do IFN-γ nesses mecanismos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

4

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Holanda
      • Nijmegen, Holanda
        • Radboud University Nijmegen Medical Centre

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Consentimento informado por escrito do paciente ou representante legal
  • Idade >18 anos
  • Presença de choque séptico de origem bacteriana com evidência de infecção bacteriana (últimas 96 horas, com pelo menos um microrganismo patogênico no sangue, escarro, urina, fluido corporal normalmente estéril ou em cateter venoso central; Foco de infecção identificado (ex. intestino rompido, drenagem purulenta/escarro); ou leucócitos em fluido corporal normalmente estéril), Dois critérios SIRS (últimas 24 horas, febre (>38,3 ˚C), hipotermia (<35,6 ˚C), taquicardia (>90bpm), taquipnéia (>20/min) ou pressão parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO2) <32 mmHg, ou ventilação mecânica, leucocitose (>12.000/μl), leucopenia (<4.0000/μl) ou >10% de formas imaturas) e presença de choque com necessidade de terapia vasopressora manter a pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 90 mmHg.

Critério de exclusão:

  • Gravidez ou lactação
  • Indivíduos com histórico de alergia ou intolerância ao IFN-gama
  • Doença autoimune sistêmica, doença hematológica (neoplasma, leucemia aguda), pacientes transplantados ou pacientes sob medicação com esteroides recebendo prednisolona equivalente a > 5 mg por dia
  • Positividade do vírus da imunodeficiência humana
  • Presença de uma diretiva avançada para suspender ou retirar o tratamento de suporte à vida
  • Doença subjacente com prognóstico de sobrevida < 3 meses, ou paciente moribundo com alta probabilidade de morrer em 24 horas.
  • Ressuscitação cardiopulmonar (<72 horas) antes da inscrição
  • Infarto agudo do miocárdio ou embolização pulmonar (<72 horas)
  • Participação em ensaio clínico até 30 dias antes da inclusão
  • Indivíduos com histórico de crises epilépticas documentadas
  • Indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min)
  • Indivíduos com insuficiência hepática grave (síntese prejudicada de proteínas, como fatores de coagulação manifestados por aumento do tempo de protrombina)
  • Indivíduos com uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500/mm3 na entrada do estudo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador de Placebo: Salina 0,9%
Outro: Salina 0,9%
administração subcutânea nos dias 0, 2, 4, 7, 9 e 11.
Comparador Ativo: Interferon-gama
Medicamento: Interferon-gama, recombinante
Interferon-gama (Immukine, Boehringer-Ingelheim, Alkmaar, Holanda), 100mcg por via subcutânea, nos dias 0-2-4-7-9-11. O tratamento com interferon-gama será iniciado quando a dose de noradrenalina for reduzida para 50% da dose máxima, garantindo que a fase pró-inflamatória induzida pela sepse tenha passado

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
O endpoint primário é a secreção do fator de necrose tumoral (TNF)-α por leucócitos ex vivo estimulados por lipopolissacarídeos (LPS) como um marcador de imunossuficiência/resposta antimicrobiana.
Prazo: na admissão e nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
na admissão e nos dias 0, 2, 7, 14 e 28

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resultado da infecção bacteriana (ocorrência de infecções secundárias e/ou oportunistas, duração do tratamento antibacteriano, avaliação microbiológica)
Prazo: Nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Estabilidade hemodinâmica (taxa de infusão de noradrenalina, quantidade de líquidos infundidos por dia, quantidade de urina produzida por dia, balanço hídrico diário)
Prazo: Nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Mortalidade (incluindo tempo até a morte) na semana 2 e na semana 6 após o término do tratamento (todas as causas)
Prazo: Nos dias 14 e 28
Nos dias 14 e 28
Tempo de permanência na UTI e tempo de internação
Prazo: Nos dias 28 e 56
Nos dias 28 e 56
Função de órgão
Prazo: nos dias 0, 14 e 28
  • Função cardiovascular: nível de lactato, uso de vasopressores e pontuação cardiovascular Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)
  • Função respiratória: índice de oxigenação, tensão arterial pulmonar de oxigênio (PaO2) / fração inspirada de oxigênio (FiO2) (P/F) e pontuação SOFA respiratória
  • Função renal: nível de creatinina, débito urinário, uso de terapia renal substitutiva e escore SOFA renal
  • Função hematológica: escore SOFA hematológico
  • Função hepática: escore SOFA hepático
nos dias 0, 14 e 28
Produção de outras citocinas por leucócitos ex vivo estimulados com vários estímulos (incluindo LPS, peptidoglicano, candida)
Prazo: Na admissão, nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Na admissão, nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Marcadores de "estado imunológico" (incluindo expressão de antígeno leucocitário humano em monócitos (mHLA)-DR e expressão de morte programada (PD)-1, concentração plasmática de interleucina (IL)-6)
Prazo: Na admissão e nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Na admissão e nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
a correlação entre o nível de imunoparalisia (indicado pelo marcador comumente usado mHLA-DR e novos marcadores de "estado imunológico" encontrados) e eficácia de IFN-γ (indicado pela secreção de TNF-α por PBMCs estimulados por LPS ex vivo).
Prazo: Nos dias 0, 14 e 28
Nos dias 0, 14 e 28
Atividade transcricional de leucócitos, incluindo microarrays com foco em vias inflamatórias
Prazo: Na admissão e nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Na admissão e nos dias 0, 2, 7, 14 e 28
Alterações no fenótipo ou na expressão gênica causadas por mecanismos diferentes das alterações na sequência de DNA subjacente (modificações epigenéticas)
Prazo: Na admissão e nos dias 0, 7 e 28
Na admissão e nos dias 0, 7 e 28
reversibilidade da tolerância aos monócitos
Prazo: Dia 0
a reversibilidade da tolerância dos monócitos por meio do treinamento imune inato (será avaliada a produção de citocinas como TNF e Interleucina (IL)-6).
Dia 0

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Radboud University Medical Center

Investigadores

  • Investigador principal: Peter Pickkers, MD, PhD, Radboud University Medical Center

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de novembro de 2012

Conclusão Primária (Real)

1 de dezembro de 2016

Conclusão do estudo (Real)

1 de dezembro de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

23 de julho de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

24 de julho de 2012

Primeira postagem (Estimativa)

25 de julho de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

29 de setembro de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de setembro de 2017

Última verificação

1 de abril de 2014

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IFN_sepsis

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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