Bloqueio CheckpOiNt para inibição de mesotelioma recidivado (CONFIRM)
Bloqueio Checkpoint para inibição de mesotelioma recidivante (CONFIRM): um estudo de Fase III, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia do nivolumab no mesotelioma recidivante
O Reino Unido tem a maior incidência de mesotelioma. A incidência aumentou 497% desde o final dos anos 1970 e está aumentando em todo o mundo devido à mineração contínua e ao uso de amianto. Para pacientes com mesotelioma que recidivaram após tomar pemetrexede e cisplatina, não há tratamento padrão atualmente, o que torna essa necessidade urgente não atendida. Ensaios recentes nesta área não encontraram um tratamento eficaz que melhore a sobrevida global.
Após um debate na Câmara dos Lordes, uma pesquisa nacional avaliando as prioridades de pesquisa em mesotelioma concluiu que "explorar o potencial da imunoterapia" era uma prioridade máxima. Este julgamento foi concebido em resposta a essa pesquisa. Utiliza o agente de imunoterapia nivolumab que bloqueia o receptor de morte celular programada 1 (PD-1) nas células T ativadas (um tipo de glóbulo branco que faz parte do sistema imunitário). Pesquisas iniciais descobriram uma dependência do mesotelioma no checkpoint PD-1. Ao se ligar ao PD-1, o nivolumab bloqueia sua ação (inibição do checkpoint), impedindo-o de desligar a célula T e, portanto, permitindo que o sistema imunológico funcione. A inibição do checkpoint PD-1 revolucionou o tratamento do melanoma e espera-se que seja tão eficaz no mesotelioma.
Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego controlado por placebo de pacientes com mesotelioma que são a segunda ou terceira recaída após um tratamento quimioterápico à base de platina. Os pacientes serão randomizados na proporção de 2:1 (nivolumab:placebo).
Serão recrutados 336 pacientes de 25 centros do Reino Unido, com o último paciente tendo um acompanhamento mínimo de 6 meses. Todos os pacientes estarão em tratamento por 12 meses, a menos que progridam ou saiam antes disso.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A terapia eficaz para o mesotelioma recidivado é uma necessidade não atendida. Apesar de um número significativo de estudos clínicos na segunda linha, nenhum estudo randomizado até o momento foi positivo. A parceria de estabelecimento de prioridade da James Lind Alliance financiada pelo NIHR identificou a imunoterapia como a prioridade de pesquisa número um no Reino Unido. Até o momento, não houve ensaios randomizados controlados por placebo para mesotelioma usando a inibição do ponto de verificação PD-L1 ou PD-1. Sinais promissores de atividade relacionados ao tratamento direcionado a PD-L1 e PD-1 no mesotelioma implicam uma dependência do mesotelioma nesse ponto de verificação imune e apoia o desenvolvimento de um estudo randomizado de fase III para avaliar a eficácia do nivolumab. Confirmar será o primeiro estudo randomizado de fase III controlado por placebo de um inibidor de ponto de verificação imune PD-1.
A inibição do ponto de verificação do PD-1 revolucionou o tratamento do melanoma e agora é padrão de atendimento no câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células escamosas e pescoço e linfoma clássico de Hodgkin. Ele está sendo avaliado rigorosamente em vários outros cânceres, fazendo sua avaliação no mesotelioma em tempo hábil, confirmando.
Este estudo é um estudo randomizado e controlado por placebo duplo de pacientes com mesotelioma que é a segunda ou a terceira recaída após um tratamento de quimioterapia à base de platina. Os pacientes serão randomizados na proporção de 2: 1 (nivolumab: placebo).
336 pacientes serão recrutados em 25 centros do Reino Unido, com o último paciente com no mínimo 6 meses de acompanhamento. Todos os pacientes estarão em tratamento por 12 meses, a menos que progridam ou retirem antes disso.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Aberdeen, Reino Unido
- Aberdeen Royal Infirmary
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Basildon, Reino Unido
- Basildon University Hospital
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Belfast, Reino Unido
- Belfast City Hospital
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Bournemouth, Reino Unido
- Royal Bournemouth Hospital
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Cambridge, Reino Unido
- Addenbrooke's Hospital
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Cardiff, Reino Unido
- Velindre Cancer Centre
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Dundee, Reino Unido
- Ninewells Hospital
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Glasgow, Reino Unido
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Harrogate, Reino Unido
- Harrogate District Hospital
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Inverness, Reino Unido, IV2 3UJ
- Raigmore Hospital
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Lancaster, Reino Unido
- University Hospitals Morecambe Bay
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Leicester, Reino Unido
- Leicester Royal Infirmary
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London, Reino Unido
- University College London Hospitals NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido
- Barts Cancer Institute
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Manchester, Reino Unido
- Wythenshawe Hospital
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Northwood, Reino Unido
- Mount Vernon Cancer Centre
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Oxford, Reino Unido
- Churchill Hopsital
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Southampton, Reino Unido
- Southampton General Hospital
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Southend-on-Sea, Reino Unido
- Southend Hospital
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Stevenage, Reino Unido
- Lister Hospital
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Taunton, Reino Unido
- Musgrove Park Hospital
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Belfast
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Dundonald, Belfast, Reino Unido, BT16 1RH
- Ulster Hospital
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Kent
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Canterbury, Kent, Reino Unido, CT1 3NG
- East Kent Hospitals University Foundation Trust
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Northumberland
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Newcastle Upon Tyne, Northumberland, Reino Unido, NE12 8EW
- Northumbria Healthcare NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Assinou e datou um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo REC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente.
- Consentimento para fornecer amostras de tecido e sangue para pesquisa
- Deve estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo
- Confirmação histológica de mesotelioma (qualquer subtipo, pleural ou peritoneal).
- Deve ter recebido tratamento com pelo menos uma linha de tratamento anterior. Terapia de manutenção prévia (ex. avastin) é permitido e não conta como uma linha de terapia. Linhas anteriores de terapia antineoplásica, incluindo quimioterapia, ressecção cirúrgica de lesões, radioterapia, devem ser concluídas em até 14 dias após o recebimento de nivolumab
- ECOGPS 0-1
- Idade ≥18 anos
- Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas
- Doença avaliável radiologicamente por RECIST modificado (mesotelioma pleural) ou RECIST 1.1 (mesotelioma não pleural ou onde as medições para mRECIST não podem ser obtidas).
- Evidência de progressão da doença por tomografia computadorizada
- A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento do estudo
Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios dentro de 48 horas antes do início do tratamento:
i) Glóbulos brancos ≥ 2 x 10^9/L ii) Neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L iii) Plaquetas ≥ 100 X10^9/L iv) Hemoglobina ≥ 90 g/L v) Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 50 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault) vi) AST ≤ 3 X LSN vii) ALT ≤ 3 X LSN viii) Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem tem bilirrubina total < 51,3 μmol/L) 2 x 10^9/L
Estado reprodutivo
- As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) no momento da inscrição e dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
- As mulheres não devem estar amamentando.
- O WOCBP deve concordar em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com nivolumab mais 5 meias-vidas de nivolumab (5 x meia-vida=125 dias) mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 5 meses após a conclusão do tratamento.
- Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (isto é, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos) não necessitam de contracepção.
- Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
Critério de exclusão:
Exceções de doença-alvo
- Pacientes com metástases sintomáticas não tratadas no SNC são excluídos. Os participantes são elegíveis se as metástases do SNC forem adequadamente tratadas e os participantes retornarem neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes da atribuição do tratamento. Além disso, os participantes devem estar sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente de
- Pacientes com meningite carcinomatosa são excluídos.
Resultados de testes físicos e laboratoriais
- História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
- Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
Alergias e Reações Adversas a Medicamentos
a) História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
Histórico médico e doenças concomitantes
- Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
- Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira dose da administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
- Outra malignidade ativa que requer intervenção concomitante.
- Pacientes com malignidades anteriores (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes do estudo entrada E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo.
- Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do paciente de receber a terapia de protocolo.
- Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, não resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE versão 4.03) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
- Pacientes que não se recuperaram dos efeitos de cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
- Abuso conhecido de álcool ou drogas.
- Pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T coestimulação ou vias de ponto de controle) ou que já participaram de um ensaio clínico randomizado Bristol Myers Squibb (BMS) para nivolumab ou ipilimumab, incluindo o estudo CA209-743 (CheckMate 172) ou no estudo CCTG de pembrolizumab (IND.227).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Nivolumabe
Nivolumab 240 mg dose plana Q2W durante 30 minutos IV até progressão da doença, até um máximo de 12 meses
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Nivolumab na dose de 240 mg em infusão IV de 30 minutos, no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 14 dias
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Cloreto de sódio 0,9% estéril Q2W durante 30 minutos IV até a progressão da doença, até um máximo de 12 meses
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Placebo consistindo em cloreto de sódio a 0,9% estéril como uma infusão IV de 30 minutos, no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 14 dias
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral
Prazo: Tempo da randomização até a data da morte de qualquer causa ou tempo de censura
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Os participantes do período de tempo estão vivos
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Tempo da randomização até a data da morte de qualquer causa ou tempo de censura
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: Tempo da randomização à progressão relatada pelo investigador, morte ou fim de estudo (no máximo 12 meses da última participante randomizada)
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Os participantes do período de tempo estão livres de progressão da doença
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Tempo da randomização à progressão relatada pelo investigador, morte ou fim de estudo (no máximo 12 meses da última participante randomizada)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta geral (Recisting Modified ou Recist 1.1)
Prazo: Da randomização e durante o tratamento
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Resposta da doença ao tratamento
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Da randomização e durante o tratamento
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EQ-5D-5L
Prazo: No início, após os ciclos 3 e 6 (cada ciclo é de 14 dias) e 1, 6 e 12 meses após a descontinuação da progressão/tratamento.
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Qualidade de vida
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No início, após os ciclos 3 e 6 (cada ciclo é de 14 dias) e 1, 6 e 12 meses após a descontinuação da progressão/tratamento.
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CTCAE v4.03
Prazo: No início, após cada ciclo de tratamento (cada ciclo é de 14 dias) e cada visita de acompanhamento. Até 30 dias após a interrupção da progressão/tratamento.
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Eventos adversos
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No início, após cada ciclo de tratamento (cada ciclo é de 14 dias) e cada visita de acompanhamento. Até 30 dias após a interrupção da progressão/tratamento.
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Uso de recursos de saúde
Prazo: Até o máximo. 24 meses. No início, após os ciclos 3 e 6 (cada ciclo é de 14 dias) e 1, 6 e 12 meses após a descontinuação da progressão/tratamento.
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Questionário de uso de recursos de saúde sob medida, captura de informações sobre visitas ao hospital.
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Até o máximo. 24 meses. No início, após os ciclos 3 e 6 (cada ciclo é de 14 dias) e 1, 6 e 12 meses após a descontinuação da progressão/tratamento.
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Sobrevivência livre de progressão (Recist)
Prazo: Da randomização até 28 dias após a conclusão do tratamento (máx. 12 meses), progressão ou morte
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O participante do tempo está livre de progressão da doença, conforme medido por Recist
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Da randomização até 28 dias após a conclusão do tratamento (máx. 12 meses), progressão ou morte
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Translacional
Prazo: Amostras coletadas na linha de base e amostra opcional na progressão (avaliadas até 51 meses após a randomização)
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Para correlacionar:
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Amostras coletadas na linha de base e amostra opcional na progressão (avaliadas até 51 meses após a randomização)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Dean Fennell, University of Leicester
- Investigador principal: Gareth Griffiths, Southampton Clinical Trials Unit, University of Southampton
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Fennell DA, Ewings S, Ottensmeier C, Califano R, Hanna GG, Hill K, Danson S, Steele N, Nye M, Johnson L, Lord J, Middleton C, Szlosarek P, Chan S, Gaba A, Darlison L, Wells-Jordan P, Richards C, Poile C, Lester JF, Griffiths G; CONFIRM trial investigators. Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1530-1540. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00471-X. Epub 2021 Oct 14.
- Fennell DA, Kirkpatrick E, Cozens K, Nye M, Lester J, Hanna G, Steele N, Szlosarek P, Danson S, Lord J, Ottensmeier C, Barnes D, Hill S, Kalevras M, Maishman T, Griffiths G. CONFIRM: a double-blind, placebo-controlled phase III clinical trial investigating the effect of nivolumab in patients with relapsed mesothelioma: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2018 Apr 18;19(1):233. doi: 10.1186/s13063-018-2602-y.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Respiratórias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças pulmonares
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Neoplasias Pulmonares
- Adenoma
- Neoplasias Mesoteliais
- Neoplasias pleurais
- Mesotelioma, Maligno
- Mesotelioma
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Nivolumabe
Outros números de identificação do estudo
- 22864
- 2016-003111-35 (Número EudraCT)
- CA209-841 (Número de outro subsídio/financiamento: Bristol-Myers Squibb)
- A21400 (Número de outro subsídio/financiamento: Cancer Research UK)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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