Avatares humanos digitais multi-ômicas de câncer de pulmão para integrar a medicina de precisão à prática clínica (LANTERN)

Inscrição de pacientes e coleta de dados ômicos O objetivo deste WP é coletar informações de todas as fontes de dados clínicas e ômicas consideradas clinicamente significativas para o suporte à decisão no fluxo de trabalho abrangente de diagnóstico e terapia do câncer de pulmão. Será desenvolvido um sistema terminológico estruturado para coleta prospectiva de dados por meio de Formulários de Relato de Caso (CRFs) específicos.

Os pacientes serão inscritos pelos centros de inscrição de pesquisa dedicados e os dados obtidos das cinco variáveis ​​baseadas em ômicas serão coletados e registrados em um banco de dados seguro.

Arquivamento de dados ômicos e interatividade O principal objetivo deste WP é permitir a integração completa de dados em sistemas de arquivamento existentes e novos e garantir um uso e compartilhamento fácil e eficaz dos dados ômicos coletados.

Todos os dados coletados representando os diferentes domínios ômicos considerados serão registrados de acordo com uma ontologia comum compartilhada. A ontologia geral compartilhada representará um sistema terminológico estruturado para arquivamento e análise de dados onde todos os diferentes domínios ômicos serão registrados em uma eCRF específica, garantindo coerência para todas as variáveis ​​de dados coletadas. Finalmente, os dados ômicos coletados serão submetidos à análise radiômica e as características radiômicas serão extraídas.

Modelagem de dados Omics, criação e validação de avatar humano digital (DHA)

Este WP está focado no desenvolvimento de modelos preditivos precisos (criando Digital Human Avatars (DHA)) e na sua validação. O objetivo deste WP é identificar biomarcadores primários eficazes, harmonizá-los por meio de modelos estatísticos compactos e, posteriormente, criar DHAs específicos para cada paciente, que serão exclusivos para cada paciente. Planejamos integrar todos os dados ômicos mencionados acima em modelos preditivos que representarão a base para um sistema de suporte à decisão integrado de câncer de pulmão totalmente personalizado e inovador. Este WP está dividido em três fases:

Fase 1: Identificação e seleção de recursos Omics Fase 2: Desenvolvimento de modelo preditivo e criação de DHA Fase 3: Modelo preditivo e validação de DHA

Identificação e seleção de recursos do Omics:

Na primeira etapa, uma análise exploratória em todos os conjuntos de dados coletados de uma estimativa de ≈ 240 pacientes com NSCLC permitirá o início do processo de identificação de biomarcadores e restringirá a quantidade de informações para um conjunto mais selecionado de biomarcadores potenciais. Esta primeira fase empregará técnicas robustas de análise de dados para identificar variáveis ​​relevantes em uma configuração univariada, levando em consideração distribuições estatísticas individuais, correlações relevantes de recursos e estatísticas descritivas gerais.

Desenvolvimento de modelo preditivo e criação de DHA:

O objetivo da segunda fase é criar vários modelos multivariados distintos, mas modulares, que serão treinados por meio de técnicas avançadas de ML e AI, segmentados em áreas modulares específicas de interesse e a subsequente criação do DHA. Diferentes modelos supervisionados serão desenvolvidos, incluindo regressão logística, árvore de decisão, máquina de vetores de suporte, floresta aleatória, classificador XGBoost e redes neurais artificiais. A validação cruzada k-fold será usada para ajuste de hiperparâmetros e comparação de significância estatística do desempenho dos modelos ML será realizada. Isso será feito para avaliar os desempenhos preditivos com base na precisão (número de indivíduos classificados corretamente no número total de pacientes) e precisão (verdadeiro positivo no teste total positivo, rechamada (sensibilidade), pontuação F1 (2*precisão*recall/(precisão +recall)) e AUC-ROC.

A criação do DHA envolverá a integração de algoritmos específicos no pipeline de extração de dados para limpar e reestruturar o fluxo de dados, enquanto aplica tecnologias de mineração de texto e processamento de linguagem natural aos textos não estruturados. Os resultados desse pré-processamento serão então recodificados por meio de uma ontologia especificamente designada para revelar duplicatas. Isso leva à criação de data marts que serão atualizados contínua e automaticamente com novos dados. Com base nos dados disponíveis já processados, o algoritmo desenvolvido e sua infraestrutura subjacente serão usados ​​para classificar as entradas de dados do paciente recém-atualizadas pelos médicos que usam a interface. Os dados resultantes apresentados por meio da interface dinâmica permitem a exploração completa dos dados do paciente adicionados anteriormente e já presentes no banco de dados, para inferir o melhor curso de ação com base nos dados históricos e na experiência do clínico. Isso levará a um fluxo de trabalho de exploração mais generalizado que funcionará como um gerador de hipóteses para o usuário, por meio do agrupamento de informações com base em critérios personalizados, gerando assim uma análise exploratória dos dados disponíveis.

Os investigadores estimam que aproximadamente 300 casos de NSCLC com dados completos serão adequados para iniciar este processo. Tanto a facilidade de uso quanto a explicabilidade do modelo servirão como padrão primário das estratégias de desenvolvimento do modelo. Valores facilmente interpretáveis, como valores SHAP (SHapley Additive exPlanations), serão anexados a cada modelo para evitar qualquer abordagem de caixa preta que possa tornar os resultados do modelo difíceis de explicar aos pacientes durante suas interações com os médicos.

Modelo preditivo e validação de DHA: Tanto o modelo desenvolvido quanto o DHA abrangente serão validados para testar sua robustez, transferibilidade e generalização. Duas estratégias de validação consecutivas serão empregadas respectivamente: as técnicas de validação interna e externa. Estimamos um número total de aproximadamente 420 casos de NSCLC para iniciar o processo de validação. Este processo incluirá validação interna e externa.