INSIGHT: Вмешательство при бессоннице, кошмарах и симпатической гиперактивности (INSIGHT)

Воины с легкой черепно-мозговой травмой (ЛЧМТ) и часто сопутствующим посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) подвержены особенно высокому риску нарушений сна, что подрывает работоспособность, психическое здоровье, иммунную функцию и оперативную готовность. Бессонница чрезвычайно распространена в этих группах, и многие сообщают о симптомах, соответствующих ночной гиперреактивности симпатической нервной системы (СНС), включая гипергидроз, гипервозбуждение, сердцебиение, тахипноэ и ночные кошмары, которые ухудшают как качество, так и продолжительность сна. Бессонница остается одним из наиболее распространенных расстройств сна и встречается в два-три раза чаще среди военнослужащих и ветеранов, чем среди гражданского населения, причем симптомы часто сохраняются десятилетиями. Краткосрочные последствия включают замедленное время реакции, ухудшение рабочей и зрительной памяти, снижение вербальной беглости и ухудшение обработки информации; эти изменения коррелируют с атрофией субрегионов гиппокампа в нейровизуализационных исследованиях. Долгосрочные исходы включают повышенный риск депрессии, суицидальности, сердечно-сосудистых заболеваний, рака и почти удвоенный риск деменции в пожилом возрасте. ЧМТ и ПТСР независимо несут схожие долгосрочные риски, вероятно, усугубляя нарушения, связанные с бессонницей. Примечательно, что лечение бессонницы может улучшить когнитивные функции и даже обратить вспять некоторые аспекты кортикальной атрофии при ЧМТ, что позволяет предположить, что бессонница может быть модифицируемым механизмом, связывающим эти состояния. Оперативные воздействия в военной среде повышают уязвимость к гиперреактивности СНС, что дает правдоподобное объяснение повышенной распространенности бессонницы среди воинов. Было показано, что само по себе пребывание в зоне боевых действий удваивает риск бессонницы, даже с учетом ЧМТ и ПТСР. Хронический стресс и повторяющееся лишение сна, оба явления распространены в военной среде, могут вызывать длительный дисбаланс вегетативной нервной системы (ВНС) и измеримый избыток симпатической активности, включая снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Как ЧМТ, так и ПТСР независимо ассоциированы с периферическими и центральными маркерами симпатической гиперактивации, включая изменения ВСР, сердечно-сосудистые изменения, потоотделение, гормональные паттерны, нарушения ЭЭГ и данные функциональной МРТ, с доказательствами синергетических эффектов. Гиперреактивность СНС связана с бессонницей через аномальную ВСР, повышенную частоту сердечных сокращений и артериальное давление во сне, а также увеличение уровня катехоламинов и кортизола. Ночные кошмары представляют собой особенно сильную связь между стрессом, ПТСР и гиперреактивностью СНС. Повреждение мозга, затрагивающее голубое пятно (ГП), связано с ночными кошмарами, а сами кошмары отражают симпатическую активацию. Поэтому вероятно, что жалобы на бессонницу у воинов с хроническим стрессом, ПТСР и/или ЧМТ частично отражают лежащую в основе гиперреактивность СНС. Симпатический тонус поддерживает бдительность во время бодрствования, но чрезмерная активность во время сна является разрушительной. Голубое пятно запускает реакцию "бей или беги" и активирует сети, участвующие в бдительности и обнаружении угроз. При здоровом сне активность ГП существенно снижается. Фаза быстрого движения глаз (БДГ-сон), критическая для эмоциональной обработки и сновидений, требует почти полного молчания ГП, что позволяет ослабить активность цепей страха. Чрезмерная активация ГП во время БДГ-сна нарушает этот процесс эмоциональной "перезагрузки" и, вероятно, способствует формированию ночных кошмаров. Гиперреактивность СНС также может вызывать разыгрывание сновидений, гипервозбуждение, реакции испуга и периферические симптомы, такие как потливость и сердцебиение. Глубокий медленный сон (медленный сон) дополнительно требует низких колебаний активности ГП для генерации высокоамплитудных медленных волн на ЭЭГ, которые обеспечивают синаптическое масштабирование, консолидацию памяти, гормональные ритмы и поток цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Эти колебания ЦСЖ поддерживают глимфатический клиренс — систему удаления отходов мозга, недавно продемонстрированную у людей с помощью исследований фМРТ-ЭЭГ. Поскольку медленные волны медленного сна поддерживают глимфатическую активность, а симпатическая активность подавляет эту динамику, воины с гиперреактивностью СНС могут испытывать снижение глимфатического клиренса, однако эта гипотеза никогда не проверялась систематически в популяции с бессонницей. Бессонница гетерогенна, и эта гетерогенность способствует противоречивым результатам в литературе. Многие состояния имитируют бессонницу или осложняют ее проявления, включая тревожные расстройства, нарушение циркадных ритмов, обструктивное апноэ сна (ОАС), хроническую боль и рефлюкс. Эти смешивающие факторы могут объяснить, почему некоторые исследования не подтверждают связи между бессонницей и гиперреактивностью СНС. Фармакологическое воздействие на гиперреактивность СНС показало частичный успех. Празозин, антагонист альфа-1 адренорецепторов, улучшил бессонницу, ночные кошмары и когнитивные функции у воинов с ПТСР и ЧМТ, хотя крупнейшее рандомизированное исследование при ночных кошмарах при ПТСР не показало пользы, вероятно, отчасти из-за гетерогенности популяций и недостаточного скрининга смешивающих факторов. Прошлые исследования также не имели объективного подтверждения гиперреактивности СНС и в значительной степени полагались на субъективные анкеты. Золотые стандарты физиологических измерений (ЭЭГ, фМРТ, мониторинг вегетативной функции, респираторные сигналы и электро-дермальная активность) требуют больших ресурсов и обычно требуют записей в лаборатории, что ограничивает возможность проведения крупных испытаний. В настоящее время не существует валидированного вегетативного биомаркера для стратификации пациентов с бессонницей по степени гиперреактивности СНС, что подчеркивает острую необходимость в разработке доступных биомаркеров. Носимые и "околоносимые" технологии предлагают перспективное решение. Если они будут валидированы по сравнению с золотыми стандартами физиологических измерений, эти устройства могут значительно расширить возможности захвата вегетативных и сонных сигналов в реальных условиях. Носимая электроника комфортна, имеет низкую стоимость и снижает искусственность лабораторных измерений сна. Современные устройства измеряют движение, вариабельность сердечной и дыхательной деятельности, сигналы ЭЭГ и электро-дермальную активность, что делает их полезными для анализа вклада симпатической и парасимпатической систем. Судомоторная активность, регистрируемая с помощью умных часов, уникальным образом отражает чистую симпатическую активацию. В совокупности биомаркеры, полученные с носимых устройств, могут предоставить многомерный профиль вегетативного тонуса и помочь стратифицировать пациентов, контролировать эффекты лечения и направлять разработку вмешательств. Необходимы новые подходы к лечению бессонницы, особенно для воинов, испытывающих гиперреактивность СНС. Бессонница в значительной степени определяется по самоотчету, что затрудняет идентификацию механистических подтипов. Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-Б) остается золотым стандартом, но доступ к ней ограничен, лечение требует нескольких недель, а показатели завершения среди воинов низки. Лекарства имеют заметные побочные эффекты и редко подходят для длительного использования. Блокада звездчатого ганглия, которая снижает периферический симпатический выход, показала пользу при гипервозбуждении и бессоннице, связанных с ПТСР, но она инвазивна, дорога и не широко доступна. Требуется неинвазивный, недорогой вариант, нацеленный на механизм. Умные часы NightWare представляют собой многообещающего терапевтического кандидата. NightWare одобрены FDA для лечения ночных кошмаров; они обнаруживают увеличение стрессовой физиологии через частоту сердечных сокращений и движение и подают кратковременные тактильные вибрации для прерывания нарастающей симпатической активации. В предыдущем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 75 воинов с ПТСР, плохим качеством сна и частыми ночными кошмарами, улучшение наблюдалось как в группе плацебо, так и в группе активного устройства NightWare, но лица, которые носили устройство последовательно (≥50% ночей), показали значительно большее улучшение качества сна и частоты кошмаров. Однако в предыдущем исследовании не было физиологического мониторинга для изучения того, как тактильное вмешательство взаимодействует со стадиями сна или вегетативной активностью. Поскольку NightWare нацелены на пики симпатической активности, они могут принести пользу более широкой популяции воинов с бессонницей и гиперреактивностью СНС, даже без частых ночных кошмаров. В клинических условиях 20-30% воинов сообщают о ночных кошмарах, но гораздо больше сообщают о других симптомах гиперреактивности СНС. Таким образом, данное исследование предлагает первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание для тестирования NightWare у воинов с бессонницей и физиологическими признаками гиперреактивности СНС. Уникальной особенностью испытания является его интеграция с обширным мониторингом с помощью носимых устройств и сбором биомаркеров, что позволяет характеризовать физиологические эффекты устройства в реальном времени. Исследование будет проходить в два этапа. Этап 1 характеризует исходную симпатическую активность, сон, когнитивную функцию, самооценочные симптомы и глимфатические маркеры с использованием комбинации носимых устройств, экологических мгновенных оценок, биомаркеров мочи, ночной полисомнографии и дополнительной МРТ-ЭЭГ визуализации. Использование разнообразного набора валидированных устройств позволяет исследователям захватывать дополнительные потоки данных, такие как непрерывная температура, высокоразрешающая ЭКГ, ЭЭГ и вегетативные сигналы, необходимые для создания многомерного профиля сна и вегетативной функции. Подмножество участников также пройдет сессию МРТ после депривации сна с использованием системы МРТ MAGNUS для углубления сна во время сканирования. Депривация сна увеличивает давление сна, усиливает медленноволновую активность в фазе NREM3 и может выявлять физиологические аномалии, не очевидные во время нормального исходного сна, что делает ее идеальной для оценки глимфатической динамики. Этап 2 включает лиц с плохим сном в 30-дневное рандомизированное двойное слепое вмешательство с использованием либо активных, либо плацебо-устройств NightWare, наряду с ежедневным мониторингом с помощью носимых устройств и экологическими мгновенными оценками. Интегрируя физиологические сигналы с высоким временным разрешением с поведенческими данными и воздействием лечения, исследование направлено на выявление того, какие вегетативные маркеры предсказывают ответ на лечение, и на разработку "Мультиорганного вегетативного индекса сна", способного стратифицировать подтипы бессонницы для будущих персонализированных вмешательств. Данные с носимых устройств также позволят количественно оценить непосредственное физиологическое воздействие событий тактильной обратной связи, что позволит итеративно улучшать алгоритмы лечения. Исследование INSIGHT создаст один из самых комплексных наборов данных, когда-либо собранных о взаимосвязях между вегетативной активностью, архитектурой сна, глимфатической функцией, воздействием травмы и реакцией на лечение в военных популяциях. Результаты будут способствовать усилиям по пониманию биологических механизмов, лежащих в основе бессонницы у воинов, идентификации объективных биомаркеров для стратификации пациентов и разработке масштабируемых немедикаментозных методов лечения, улучшающих готовность и долгосрочное неврологическое здоровье.