INSIGHT: Intervenção na Insónia, Pesadelos e Hiperatividade Simpática (INSIGHT)

Os combatentes com lesão cerebral traumática ligeira (LCTL) e frequentemente com perturbação de stress pós-traumático (PSPT) comórbida apresentam um risco particularmente elevado de perturbações do sono, o que prejudica o desempenho, a saúde psicológica, a função imunitária e a prontidão operacional. A insónia é extremamente comum nestas populações, e muitos relatam sintomas consistentes com hiperatividade do sistema nervoso simpático nocturno (HNSN), incluindo diaforese, hiperexcitação, palpitações, taquipneia e pesadelos, que degradam tanto a qualidade como a duração do sono. A insónia continua a ser uma das perturbações do sono mais prevalentes e é duas a três vezes mais comum em populações militares e de veteranos do que em civis, com sintomas que muitas vezes duram décadas. As consequências a curto prazo incluem tempo de reação mais lento, memória de trabalho e visual comprometida, fluência verbal reduzida e pior processamento de informação; estas alterações correlacionam-se com atrofia de sub-regiões do hipocampo em estudos de neuroimagem. Os resultados a longo prazo incluem maior risco de depressão, suicídio, doença cardiovascular, cancro e quase o dobro do risco de demência na terceira idade. A LCT e a PSPT impõem independentemente riscos a longo prazo semelhantes, provavelmente agravando as deficiências relacionadas com a insónia. Notavelmente, tratar a insónia pode melhorar a cognição e até reverter aspectos da atrofia cortical na LCT, sugerindo que a insónia pode ser um mecanismo modificável que liga estas condições. As exposições operacionais militares aumentam a vulnerabilidade à HNSN, oferecendo uma explicação plausível para o elevado fardo de insónia nos combatentes. Foi demonstrado que a exposição à implantação por si só duplica o risco de insónia, mesmo após contabilizar a LCT e a PSPT. O stress crónico e a privação de sono repetida, ambos comuns em ambientes militares, podem produzir um desequilíbrio duradouro do sistema nervoso autónomo (SNA) e excesso simpático mensurável, incluindo variabilidade da frequência cardíaca (VFC) reduzida. Tanto a LCT como a PSPT foram independentemente associadas a marcadores periféricos e centrais de sobreactivação simpática, incluindo alterações da VFC, alterações cardiovasculares, respostas de suor, padrões hormonais, perturbações do EEG e achados de ressonância magnética funcional, com evidência de efeitos sinérgicos. A HNSN relaciona-se com a insónia através de VFC anormal, frequência cardíaca e pressão arterial elevadas durante o sono, e aumento de catecolaminas e cortisol. Os pesadelos representam uma ligação particularmente forte entre stress, PSPT e HNSN. A lesão cerebral que afeta o locus coeruleus (LC) está associada a pesadelos, e os próprios pesadelos refletem a ativação simpática. É, portanto, plausível que as queixas de insónia em combatentes com exposição a stress crónico, PSPT e/ou LCT reflitam, em parte, uma HNSN subjacente. O tónus simpático suporta o estado de alerta durante a vigília, mas a atividade excessiva durante o sono é disruptiva. O LC impulsiona a resposta de luta ou fuga e ativa redes envolvidas na vigilância e deteção de ameaças. No sono saudável, a atividade do LC diminui substancialmente. O sono de Movimento Rápido dos Olhos (REM), crítico para o processamento emocional e os sonhos, requer um silêncio quase total do LC, permitindo a desregulação do circuito do medo. A ativação excessiva do LC durante o REM prejudica este processo de "redefinição" emocional e provavelmente contribui para a formação de pesadelos. A HNSN também pode produzir encenação de sonhos, hiperexcitação, respostas de sobressalto e sintomas periféricos como suores e palpitações. O sono profundo não-REM (NREM) requer ainda oscilações baixas do LC para permitir ondas lentas de EEG de alta amplitude, que impulsionam a redução sináptica, a consolidação da memória, os ritmos hormonais e o fluxo do líquido cefalorraquidiano (LCR). Estas oscilações do LCR suportam a depuração glinfática, o sistema de remoção de resíduos do cérebro, recentemente demonstrado em humanos através de estudos de fMRI-EEG. Como as ondas lentas do NREM suportam a atividade glinfática, e a atividade simpática suprime estas dinâmicas, os combatentes com HNSN podem experienciar uma depuração glinfática reduzida, embora esta hipótese nunca tenha sido testada sistematicamente numa população com insónia. A insónia é heterogénea, e esta heterogeneidade contribui para resultados inconsistentes na literatura. Muitas condições imitam a insónia ou complicam a sua apresentação, incluindo perturbações de ansiedade, desalinhamento circadiano, apneia obstrutiva do sono (AOS), dor crónica e refluxo. Estes fatores de confusão podem explicar por que razão alguns estudos não conseguem replicar associações entre insónia e HNSN. O direcionamento farmacológico da HNSN mostrou sucesso parcial. A prazosina, um antagonista adrenérgico alfa-1, melhorou a insónia, os pesadelos e a cognição em combatentes com PSPT e LCT, embora o maior ensaio randomizado em pesadelos de PSPT não tenha mostrado benefício, provavelmente em parte devido a populações heterogéneas e rastreio inadequado de fatores de confusão. Estudos anteriores também careciam de verificação objetiva da HNSN e dependiam fortemente de questionários subjetivos. Medidas fisiológicas de referência (EEG, fMRI, monitorização autonómica, sinais respiratórios e atividade eletrodérmica) são intensivas em recursos e tipicamente requerem gravações em laboratório, limitando a viabilidade para grandes ensaios. Atualmente não existe um biomarcador autonómico validado para estratificar pacientes com insónia por carga de HNSN, destacando a necessidade urgente de desenvolvimento de biomarcadores acessíveis. As tecnologias vestíveis e "nearable" oferecem uma solução promissora. Se validadas contra medidas fisiológicas de referência, estes dispositivos poderiam expandir dramaticamente a capacidade de capturar sinais autonómicos e de sono em ambientes do mundo real. Os dispositivos vestíveis são confortáveis, de baixo custo e reduzem a artificialidade da medição do sono baseada em laboratório. Os dispositivos modernos medem movimento, variabilidade cardíaca e respiratória, sinais de EEG e atividade eletrodérmica, tornando-os úteis para analisar contribuições simpáticas e parassimpáticas. A atividade sudomotora, capturada através de smartwatches, reflete unicamente a ativação simpática pura. Combinados, biomarcadores derivados de dispositivos vestíveis poderiam fornecer um perfil multidimensional do tónus autonómico e ajudar a estratificar pacientes, monitorizar efeitos do tratamento e orientar o desenvolvimento de intervenções. São necessárias novas abordagens para o tratamento da insónia, particularmente para combatentes que experienciam HNSN. A insónia é em grande parte definida por autorrelato, tornando difícil identificar subtipos mecanísticos. A Terapia Cognitivo-Comportamental para a Insónia (TCCI) continua a ser o padrão de referência, mas o acesso é limitado, o tratamento requer várias semanas, e as taxas de conclusão entre combatentes são baixas. Os medicamentos apresentam efeitos secundários notáveis e raramente são adequados para uso a longo prazo. O bloqueio do gânglio estrelado, que reduz a produção simpática periférica, mostrou benefício na hiperexcitação e insónia relacionadas com PSPT, mas é invasivo, caro e não amplamente disponível. É necessária uma opção não invasiva, de baixo custo e direcionada mecanicamente. O smartwatch NightWare representa um candidato terapêutico promissor. O NightWare é aprovado pela FDA para tratar pesadelos; deteta aumentos na fisiologia do stress através da frequência cardíaca e movimento e fornece breves vibrações hápticas para interromper a ativação simpática crescente. Num ensaio controlado randomizado anterior de 75 combatentes com PSPT, má qualidade de sono e pesadelos frequentes, tanto o grupo simulado como o grupo ativo do NightWare melhoraram, mas os indivíduos que usaram o dispositivo consistentemente (≥50% das noites) mostraram melhorias significativamente maiores na qualidade do sono e frequência de pesadelos. No entanto, o estudo anterior carecia de monitorização fisiológica para examinar como a intervenção háptica interage com os estágios do sono ou a atividade autonómica. Como o NightWare tem como alvo picos simpáticos, pode beneficiar uma população mais ampla de combatentes com insónia e HNSN, mesmo sem pesadelos frequentes. Em contextos clínicos, 20-30% dos combatentes relatam pesadelos, mas muitos mais relatam outros sintomas de HNSN. Este estudo propõe, portanto, o primeiro ensaio randomizado, duplamente cego, controlado por simulação para testar o NightWare em combatentes com insónia e sinais fisiológicos de HNSN. Uma característica única do ensaio é a sua integração com monitorização extensiva por dispositivos vestíveis e recolha de biomarcadores, permitindo que os efeitos fisiológicos do dispositivo sejam caracterizados em tempo real. A investigação ocorrerá em duas fases. A Fase 1 caracteriza a atividade simpática basal, o sono, a função cognitiva, sintomas autorrelatados e marcadores glinfáticos usando uma combinação de dispositivos vestíveis, avaliações ecológicas momentâneas, biomarcadores urinários, polissonografia nocturna e imagem MRI-EEG opcional. Usar uma variedade diversificada de dispositivos validados permite que os investigadores capturem fluxos de dados complementares, como temperatura contínua, ECG de alta resolução, EEG e sinais autonómicos, necessários para criar um perfil multidimensional do sono e função autonómica. Um subconjunto de participantes também completará uma sessão de MRI com privação de sono usando o sistema de MRI MAGNUS para aumentar a profundidade do sono durante a digitalização. A privação de sono aumenta a pressão do sono, melhora a atividade de ondas lentas do NREM3 e pode revelar anormalidades fisiológicas não evidentes durante o sono basal normal, tornando-a ideal para avaliar a dinâmica glinfática. A Fase 2 inscreve maus dorminhocos numa intervenção randomizada, duplamente cega de 30 dias com dispositivos NightWare ativos ou simulados, juntamente com monitorização diária por dispositivos vestíveis e avaliações ecológicas momentâneas. Ao integrar sinais fisiológicos de alta resolução temporal com dados comportamentais e exposição ao tratamento, o estudo visa identificar quais marcadores autonómicos preveem a resposta ao tratamento e desenvolver um "Índice Autonómico Multi-Orgão do Sono" capaz de estratificar subtipos de insónia para futuras intervenções personalizadas. Os dados de dispositivos vestíveis também quantificarão o impacto fisiológico imediato dos eventos de feedback háptico, permitindo a melhoria iterativa dos algoritmos de tratamento. O estudo INSIGHT gerará um dos conjuntos de dados mais abrangentes alguma vez recolhidos sobre as relações entre atividade autonómica, arquitetura do sono, função glinfática, exposição a trauma e responsividade ao tratamento em populações militares. Os resultados avançarão os esforços para compreender os mecanismos biológicos subjacentes à insónia em combatentes, identificar biomarcadores objetivos para estratificação de pacientes e desenvolver tratamentos escaláveis, não farmacológicos que melhorem a prontidão e a saúde neurológica a longo prazo.