INSIGHT: Interwencja w bezsenność, koszmary senne i nadaktywność współczulna (INSIGHT)

Żołnierze z łagodnym urazowym uszkodzeniem mózgu (mTBI) i często współwystępującym zespołem stresu pourazowego (PTSD) są szczególnie narażeni na zaburzenia snu, co osłabia wydolność, zdrowie psychiczne, funkcję immunologiczną i gotowość operacyjną. Bezsenność jest niezwykle powszechna w tych populacjach, a wielu zgłasza objawy zgodne z nocną nadaktywnością współczulnego układu nerwowego (SNH), w tym nadmierną potliwość, nadmierne pobudzenie, kołatanie serca, tachypnoę i koszmary senne, które pogarszają zarówno jakość, jak i długość snu. Bezsenność pozostaje jednym z najczęstszych zaburzeń snu i jest dwa do trzech razy częstsza w populacjach wojskowych i weteranów niż wśród cywilów, przy czym objawy często utrzymują się przez dziesięciolecia. Krótkoterminowe konsekwencje obejmują spowolniony czas reakcji, upośledzoną pamięć roboczą i wzrokową, zmniejszoną płynność werbalną oraz gorsze przetwarzanie informacji; te zmiany korelują z atrofią podregionów hipokampa w badaniach neuroobrazowych. Długoterminowe skutki obejmują zwiększone ryzyko depresji, samobójstw, chorób układu krążenia, raka i prawie podwójne ryzyko demencji w późniejszym życiu. mTBI i PTSD niezależnie niosą podobne długoterminowe ryzyka, prawdopodobnie potęgując zaburzenia związane z bezsennością. Co istotne, leczenie bezsenności może poprawić funkcje poznawcze, a nawet odwrócić aspekty atrofii korowej w mTBI, sugerując, że bezsenność może być modyfikowalnym mechanizmem łączącym te schorzenia. Ekspozycja operacyjna w wojsku zwiększa podatność na SNH, co stanowi prawdopodobne wyjaśnienie dla podwyższonego obciążenia bezsennością u żołnierzy. Wykazano, że sama ekspozycja na misję podwaja ryzyko bezsenności, nawet po uwzględnieniu mTBI i PTSD. Przewlekły stres i powtarzające się pozbawienie snu, oba powszechne w środowiskach wojskowych, mogą powodować długotrwałą nierównowagę autonomicznego układu nerwowego (ANS) i mierzalny nadmiar współczulny, w tym zmniejszoną zmienność rytmu serca (HRV). Zarówno mTBI, jak i PTSD były niezależnie powiązane z obwodowymi i centralnymi markerami nadmiernej aktywacji współczulnej, w tym zmianami HRV, zmianami sercowo-naczyniowymi, reakcjami potowymi, wzorcami hormonalnymi, zaburzeniami EEG i wynikami funkcjonalnego MRI, z dowodami na efekty synergistyczne. SNH wiąże się z bezsennością poprzez nieprawidłowe HRV, podwyższone tętno i ciśnienie krwi podczas snu oraz zwiększone stężenie katecholamin i kortyzolu. Koszmary senne stanowią szczególnie silne powiązanie między stresem, PTSD i SNH. Uszkodzenie mózgu wpływające na miejsce sinawe (LC) jest powiązane z koszmarami sennymi, a same koszmary odzwierciedlają aktywację współczulną. Jest zatem prawdopodobne, że dolegliwości związane z bezsennością u żołnierzy z przewlekłą ekspozycją na stres, PTSD i/lub mTBI odzwierciedlają, przynajmniej częściowo, leżącą u podłoża SNH. Tonus współczulny wspiera czujność podczas czuwania, ale nadmierna aktywność podczas snu jest zakłócająca. LC napędza reakcję walki lub ucieczki i aktywuje sieci zaangażowane w czujność i wykrywanie zagrożeń. W zdrowym śnie aktywność LC znacznie się zmniejsza. Sen REM, kluczowy dla przetwarzania emocji i marzeń sennych, wymaga niemal całkowitego wyciszenia LC, umożliwiając obniżenie aktywności obwodów strachu. Nadmierna aktywacja LC podczas REM upośledza ten emocjonalny proces "resetowania" i prawdopodobnie przyczynia się do powstawania koszmarów sennych. SNH może również powodować odgrywanie snów, nadmierne pobudzenie, reakcje zaskoczenia oraz objawy obwodowe, takie jak pocenie się i kołatanie serca. Głęboki sen NREM dodatkowo wymaga niskich oscylacji LC, aby umożliwić wysokie amplitudy wolnych fal EEG, które napędzają skalowanie w dół synaptyczne, konsolidację pamięci, rytmy hormonalne i przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Te oscylacje CSF wspierają oczyszczanie glimfatyczne, system usuwania odpadów mózgu, niedawno wykazany u ludzi w badaniach fMRI-EEG. Ponieważ wolne fale NREM wspierają aktywność glimfatyczną, a aktywność współczulna tłumi tę dynamikę, żołnierze z SNH mogą doświadczać zmniejszonego oczyszczania glimfatycznego, jednak ta hipoteza nigdy nie została systematycznie przetestowana w populacji z bezsennością. Bezsenność jest heterogeniczna, a ta heterogeniczność przyczynia się do niespójnych wyników w literaturze. Wiele schorzeń naśladuje bezsenność lub komplikuje jej obraz kliniczny, w tym zaburzenia lękowe, rozregulowanie rytmu dobowego, obturacyjny bezdech senny (OSA), przewlekły ból i refluks. Te czynniki zakłócające mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre badania nie potwierdzają związków między bezsennością a SNH. Farmakologiczne ukierunkowanie na SNH odniosło częściowy sukces. Prazosyna, antagonista alfa-1 adrenergiczny, poprawiła bezsenność, koszmary senne i funkcje poznawcze u żołnierzy z PTSD i mTBI, chociaż największe randomizowane badanie dotyczące koszmarów w PTSD nie wykazało korzyści, prawdopodobnie częściowo z powodu heterogenicznych populacji i niewystarczającego badania przesiewowego pod kątem czynników zakłócających. Poprzednie badania również nie obejmowały obiektywnej weryfikacji SNH i w dużym stopniu opierały się na subiektywnych kwestionariuszach. Złote standardy pomiarów fizjologicznych (EEG, fMRI, monitorowanie autonomiczne, sygnały oddechowe i aktywność elektrodermalna) są zasobochłonne i zazwyczaj wymagają rejestracji w laboratorium, co ogranicza wykonalność dużych badań. Obecnie nie istnieje zwalidowany biomarker autonomiczny do stratyfikacji pacjentów z bezsennością według obciążenia SNH, co podkreśla pilną potrzebę opracowania dostępnych biomarkerów. Technologie noszone i "nearable" oferują obiecujące rozwiązanie. Jeśli zostaną zwalidowane względem złotych standardów pomiarów fizjologicznych, te urządzenia mogą znacznie rozszerzyć możliwość rejestracji sygnałów autonomicznych i snu w środowiskach rzeczywistych. Urządzenia noszone są wygodne, tanie i redukują sztuczność laboratoryjnych pomiarów snu. Nowoczesne urządzenia mierzą ruch, zmienność sercową i oddechową, sygnały EEG oraz aktywność elektrodermalną, co czyni je przydatnymi do analizy wkładu współczulnego i przywspółczulnego. Aktywność sudomotoryczna, rejestrowana za pomocą smartwatchy, w sposób unikalny odzwierciedla czystą aktywację współczulną. Połączone, pochodzące z urządzeń noszonych biomarkery mogą dostarczyć wielowymiarowego profilu tonusu autonomicznego i pomóc w stratyfikacji pacjentów, monitorowaniu efektów leczenia oraz ukierunkowaniu rozwoju interwencji. Potrzebne są nowe podejścia do leczenia bezsenności, szczególnie dla żołnierzy doświadczających SNH. Bezsenność jest w dużej mierze definiowana przez samoopis, co utrudnia identyfikację podtypów mechanistycznych. Terapia poznawczo-behawioralna bezsenności (CBTi) pozostaje złotym standardem, ale dostęp jest ograniczony, leczenie wymaga kilku tygodni, a wskaźniki ukończenia wśród żołnierzy są niskie. Leki mają istotne działania niepożądane i rzadko nadają się do długotrwałego stosowania. Blok zwoju gwiaździstego, który zmniejsza obwodową aktywność współczulną, wykazał korzyści w nadmiernym pobudzeniu i bezsenności związanej z PTSD, ale jest inwazyjny, drogi i nie jest szeroko dostępny. Potrzebna jest nieinwazyjna, niedroga opcja ukierunkowana mechanistycznie. Smartwatch NightWare reprezentuje obiecującego kandydata terapeutycznego. NightWare ma zgodność FDA do leczenia koszmarów sennych; wykrywa wzrosty fizjologii stresu poprzez tętno i ruch i dostarcza krótkie wibracje haptyczne, aby przerwać narastającą aktywację współczulną. W poprzednim randomizowanym badaniu kontrolowanym z udziałem 75 żołnierzy z PTSD, złej jakości snu i częstymi koszmarami sennymi, zarówno grupa z placebo, jak i aktywnym NightWare poprawiły się, ale osoby, które nosiły urządzenie konsekwentnie (≥50% nocy) wykazały znacznie większą poprawę jakości snu i częstotliwości koszmarów sennych. Jednak poprzednie badanie nie obejmowało monitorowania fizjologicznego, aby zbadać, jak interwencja haptyczna oddziałuje z fazami snu lub aktywnością autonomiczną. Ponieważ NightWare celuje w skoki współczulne, może przynieść korzyści szerszej populacji żołnierzy z bezsennością i SNH, nawet bez częstych koszmarów sennych. W warunkach klinicznych, 20-30% żołnierzy zgłasza koszmary senne, ale znacznie więcej zgłasza inne objawy SNH. Niniejsze badanie proponuje zatem pierwsze randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, aby przetestować NightWare u żołnierzy z bezsennością i fizjologicznymi oznakami SNH. Unikalną cechą badania jest jego integracja z obszernym monitorowaniem za pomocą urządzeń noszonych i zbieraniem biomarkerów, pozwalająca na charakteryzację fizjologicznych efektów urządzenia w czasie rzeczywistym. Badanie odbędzie się w dwóch fazach. Faza 1 charakteryzuje wyjściową aktywność współczulną, sen, funkcje poznawcze, zgłaszane przez siebie objawy oraz markery glimfatyczne przy użyciu kombinacji urządzeń noszonych, ekologicznych ocen chwilowych, biomarkerów moczu, nocnej polisomnografii oraz opcjonalnego obrazowania MRI-EEG. Wykorzystanie zróżnicowanej gamy zwalidowanych urządzeń pozwala badaczom na rejestrację komplementarnych strumieni danych, takich jak ciągła temperatura, wysokiej rozdzielczości EKG, EEG i sygnały autonomiczne, niezbędne do stworzenia wielowymiarowego profilu snu i funkcji autonomicznej. Podzbiór uczestników również ukończy sesję MRI po deprywacji snu przy użyciu systemu MRI MAGNUS w celu zwiększenia głębokości snu podczas skanowania. Deprywacja snu zwiększa ciśnienie snu, wzmacnia aktywność wolnych fal NREM3 i może ujawnić nieprawidłowości fizjologiczne niewidoczne podczas normalnego snu wyjściowego, co czyni ją idealną do oceny dynamiki glimfatycznej. Faza 2 rekrutuje osoby z zaburzeniami snu do 30-dniowej randomizowanej, podwójnie zaślepionej interwencji z aktywnymi lub placebo urządzeniami NightWare, wraz z codziennym monitorowaniem za pomocą urządzeń noszonych i ekologicznymi ocenami chwilowymi. Integrując sygnały fizjologiczne o wysokiej rozdzielczości czasowej z danymi behawioralnymi i ekspozycją na leczenie, badanie ma na celu zidentyfikowanie, które markery autonomiczne przewidują odpowiedź na leczenie oraz opracowanie "Wielonarządowego Autonomicznego Wskaźnika Snu" zdolnego do stratyfikacji podtypów bezsenności dla przyszłych spersonalizowanych interwencji. Dane z urządzeń noszonych również skwantyfikują bezpośredni fizjologiczny wpływ zdarzeń zwrotnych haptycznych, umożliwiając iteracyjną poprawę algorytmów leczenia. Badanie INSIGHT wygeneruje jeden z najbardziej kompleksowych zbiorów danych kiedykolwiek zebranych na temat związków między aktywnością autonomiczną, architekturą snu, funkcją glimfatyczną, ekspozycją na traumę i odpowiedzią na leczenie w populacjach wojskowych. Wyniki będą wspierać wysiłki na rzecz zrozumienia biologicznych mechanizmów leżących u podstaw bezsenności u żołnierzy, identyfikacji obiektywnych biomarkerów do stratyfikacji pacjentów oraz opracowania skalowalnych, niefarmakologicznych terapii, które poprawiają gotowość i długoterminowe zdrowie neurologiczne.