Redoxobalans och utvecklingen av cystisk fibros-diabetes (Redoxy)

Syfte 1: Tre grupper av försökspersoner kommer att utvärderas: 1. 27 CF-barn med klass I-III-mutationer i åldern 1 till 9 år med normal glukostolerans (NGT), 2. 27 åldersmatchade kontroller med NGT och 3. 15 CF barn med klass IV-VI CF transmembrankonduktansregulator (CFTR) mutationer i åldrarna 1 till 9 år. Efter att ha erhållit informerat samtycke från föräldrarna kommer försökspersonerna att genomgå en fasta över natten utan något att äta eller dricka förutom vatten i 10 timmar. Barnen kommer att uppmanas att hålla inne alla kortverkande luftrörsvidgare innan studiebesöket påbörjas och att hålla inne alla långverkande luftrörsvidgare i minst tio timmar innan studiebesöket påbörjas. Före studiebesöket får föräldrarna en tredagars dietdagbok där de i detalj kommer att registrera allt varje barn konsumerar under inspelningsperioden. Uppgifterna inkluderar mängden mat eller dryck och varumärken samt dos för pankreatisk enzymersättningsterapi (PERT) som ges med varje måltid eller mellanmål. Inspelningsperioden kommer att omfatta två veckodagar och en helgdag. Barnen kommer att ha en intravenös (IV) linje placerad och blod uttaget för mätning av plasmaglukos, insulin och cystein (CyS)/cystin (CySS) redoxtillstånd. Sedan kommer barnet att få 1,75 g/kg till högst 75 g av en oral glukoslösning att dricka och kommer att coachas att dricka den inom 10 minuter. Blod kommer att tas 30 minuter efter glukosintag för upprepade mätningar av glukos, insulin och redoxstatus. Blod kommer att tas 2 timmar efter glukosintag för upprepade mätningar av glukos, insulin och redoxstatus. Försökspersoner som slutfört protokollet kommer att kontaktas för att ge ett nytt samtycke och upprepa protokollet årligen för att spåra deras nivå av glukosintolerans och övervaka omvandlingen till CF-diabetes. För barn som är kapabla kommer även utandningskondensat (EBC) att samlas in före det orala glukostoleranstestet (OGTT) och omedelbart efter avslutad 2 timmars blodtagning. EBC kommer att analyseras för Cys/CySS redoxkoppling.

Mål 2a: Fyrtiofyra CF-personer 12 år eller äldre med NGT eller nedsatt glukos kommer att genomgå en måltidsutmaning med hälften randomiserad för att få en testmåltid med ett högt glykemiskt index och en halv måltid med ett lågt index. Försökspersoner kommer att fasta över natten i 10 timmar och de tar inget att äta eller dricka förutom vatten. Försökspersonerna kommer att instrueras att hålla inne alla kortverkande luftrörsvidgare i minst fyra timmar före studiebesökets början och att hålla inne alla långverkande luftrörsvidgare i minst tio timmar före studiebesökets början. Efter informerat samtycke kommer deltagarna först att genomgå indirekt kalorimetri för bestämning av vilande metabolisk hastighet och substratoxidation; detta kommer endast att inträffa hos deltagare 16 år och äldre. En intravenös slang (IV) kommer sedan att införas; och en iPro-sensor placerad för kontinuerlig glukosövervakning (CGM); placering av CGM kommer att vara valfri eftersom vår erfarenhet av detta protokoll indikerar att vissa CF-patienter inte frivilligt kommer att ställa upp för CGM-placering utan för IV-placering. Om iPro-sensorn är insatt; den måste vara på plats i minst 60 minuter före baslinjeblodtagningen så att iPro-sensorenheten kan detektera interstitiell glukosnivåer exakt. Blod kommer att tas för mätning av glukos, insulin, Cys/CySS redoxstatus, acylkarnitin, total karnitin, proteomik och metabolomikanalys på försökspersoner 16 år äldre och äldre. För försökspersonerna 12 år till 15 år kommer blod att tas för mätning av glukos, insulin, Cys/CySS redoxstatus och proteomik. Försökspersonen kommer sedan att instrueras att äta en av två testmåltider på tio minuter. Försökspersonerna måste slutföra måltiden. Måltiderna kommer att vara isokaloriska frukostar med en måltid med högt glykemiskt index och en lågt. Näringssammansättningen i varje måltid kommer att vara 10 kcal per kg, 50 % kcal från kolhydrater, 20 % kcal från protein och 30 % kcal från fett. Blod tas för upprepade mätningar av glukos, insulin, CyS/CySS redoxtillstånd1, 2 och 3 timmar efter testmåltiden på alla försökspersoner. Blod kommer att tas för proteomik vid baslinjen och efter 3 timmar på alla försökspersoner. Ytterligare blod kommer att tas vid baslinjen och 2 timmar efter måltiden för mätning av acylkarnitin, totalt karnitin och metabolomik och biomarkörer relaterade till fettsyrametabolism på försökspersoner 16 år och äldre. Efter 3 timmars blodtagning kommer IV-slangen och iPro-sensorn, om den är placerad, att avbrytas. En helkroppsundersökning med dubbla energiröntgenabsorptiometri (DEXA) kommer att administreras vid slutförandet av den 3 timmar långa blodtagningen för analys av kroppssammansättning; detta test kommer endast att utföras på de ämnen som är 16 år och äldre. Kvinnliga deltagare kommer att behöva fylla i ett uringraviditetstest före DEXA-skanningen för att bekräfta en icke-gravid status. Om deltagarens uringraviditetstest visar en positiv graviditet kommer DEXA-skanningen inte att slutföras. Efter DEXA-skanningen kommer patienten att skrivas ut hem. Före sitt studiebesök kommer deltagarna 16 år och äldre att få instruktioner om att fylla i en 3-dagars matjournal för uppskattning av vanligt kostintag som en del av deras vanliga CF-vård.

Mål 2b. Fyrtiofyra CF-personer som är 12 år eller äldre med NGT eller nedsatt glukos kommer initialt att genomgå en testdryckstest med en testläsk som innehåller 60 % fruktos och 40 % glukos eller fruktjuice som innehåller en kombination av fruktos, glukos och sackaros vid en dos av 1,75 gram per kilogram kroppsvikt till högst 75 gram. En till fyra veckor senare kommer alla försökspersoner att ha en OGTT, det vill säga intag av oral glukoslösning i en dos på 1,75 gram per kilogram till maximalt 75 gram. Av de 44 försökspersonerna som dricker testdrycken kommer tjugotvå att administreras läsk och tjugotvå kommer att administreras fruktjuice. Ämnen kommer att fasta över natten i 10 timmar och inte äta eller dricka annat än vatten. Försökspersonerna kommer att instrueras att hålla inne alla kortverkande luftrörsvidgare i minst fyra timmar före studiebesökets början och att hålla inne alla långverkande luftrörsvidgare i minst tio timmar före studiebesökets början. Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer deltagarna att få en intravenös linje (IV) införd. Blod kommer att tas för mätningar av glukos, insulin och Cys/CySS redoxstatus vid baslinjen eller noll minuter. Försökspersonen kommer sedan att instrueras att dricka en testdryck, antingen en testläsk eller fruktjuice, på tio minuter som framställts av forskningsbionutritionisten. Upprepade blodprover kommer att tas för mätningar av glukos, insulin och CyS/CySS redoxtillstånd ½ timme, 1 timme och 2 timmar från den första konsumtionen av testdrycken. Under studiebesöket kommer ett frågeformulär om dryckesintag att administreras för att bedöma patientens totala intag av sötade drycker. Vid slutet av besöket kommer deltagaren att schemaläggas för ett efterföljande besök om en till fyra veckor för upprepad testning enligt samma riktlinjer som ovan, men testdrycken som ska användas är en glukoslösning (glucola) som används för standard OGTT. Glucoladrycken på 75 gram kommer att användas för testning; den administrerade dosen kommer att bestämmas genom att multiplicera patientens vikt x 1,75 gram; den administrerade dosen får inte överstiga 75 gram. Försökspersonerna måste konsumera all dryck. Blodprov kommer att tas vid baslinjen (före glukosintag) och sedan tas upprepade blodprover för mätningar av glukos, insulin och CyS/CySS redoxtillstånd ½ timme, 1 timme och 2 timmar från den första konsumtionen av glukosdrycken . Insättning av den kontinuerliga glukosmonitorn är valfri under testdryckstestet och redox OGTT.