Glutamattillskott hos unga män

Glutamat är involverat i flera aspekter av glukosmetabolism i både muskler och lever, men dess roll har inte definierats helt. Det är den primära aminosyran som tas upp av vila och träning av skelettmuskulaturen, där den interagerar med pyruvat (härrörande från glykolys) för att producera TCA-cykelns intermediär 2-oxoglutarat och den glukoneogena prekursorn alanin. Glutamat krävs också för produktionen av glutamin, en annan glukoneogen prekursor, via intramuskulära reaktioner med ammoniak. Med tanke på att skelettmuskulaturen är ansvarig för 85 % av avyttringen av glukos i hela kroppen, är det av särskild relevans att undersöka samspelet mellan glutamat, dess relaterade aminosyror och glukoshomeostas. Men trots dess många kopplingar till energiförsörjning är glutamats roll i skelettmuskelns glukosmetabolism fortfarande dåligt förstådd.

Få studier har manipulerat cirkulerande koncentrationer av både glutamat och glukos hos människor, och ingen har utvärderat effekten av denna unika manipulation i skelettmuskelvävnad. Hos friska unga vuxna ökar en dos på ungefär 10 g mononatriumglutamat (MSG) tillfälligt plasma (700-800 %) och intramuskulära (30 %) glutamatkoncentrationer. Akut MSG-tillskott stimulerar också måttliga ökningar i plasmakoncentrationer av aspartat, alanin och glutamin (som produceras av glutamat i muskeln och sedan släpps ut i cirkulationen). Spännande nog utsöndras insulin som svar på MSG-tillskott, en effekt som verkar förmedlas av glutamatbindning till en excitatorisk aminosyrareceptor på bukspottkörteln. Förutom dess verkan på bukspottkörteln, finns det vissa bevis som tyder på att glutamat kan fungera som en sekundär budbärare genom att öka glukosstimulerad insulinutsöndring under perioder med ökad kolhydrattillgänglighet (CHO). Denna sekundära effekt av glutamat på insulin är dock dåligt förstådd.

Glutamats förmåga att självständigt stimulera insulinutsöndring ger ytterligare stöd för ett samband mellan glutamat och glukosmetabolism, men ändå har endast två studier hittills administrerat MSG under en oral glukosutmaning för att direkt undersöka detta förhållande. En studie observerade ingen effekt av MSG på glukostolerans, men toppplasmaglutamat var dramatiskt trubbigt i denna studie jämfört med tidigare rapporter (~ 80 vs. 400-500 µM), troligen på grund av att glutamat hölls kvar i tarmen som ett resultat av co- -intag med CHO. I en separat studie utvecklade författarna ett metodologiskt tillvägagångssätt för att kringgå detta problem: genom att förskjuta administreringen av MSG och CHO med 30 minuter, var plasmaglutamat och glukos både signifikant och samtidigt förhöjda. Dessutom förbättrade administrering av MSG glukostoleransen. Till stöd för dessa fynd har förbättringar i glukosclearance efter en måltid med hög fetthalt i kombination med MSG också rapporterats. Intressant nog har inte alla studier observerat ökad insulinutsöndring med högre glutamattillgänglighet. Detta tyder på att kolhydraternas förmåga att stimulera insulinutsöndringen kan övermanna alla effekter av glutamat på detta hormon, men de specifika mekanismerna återstår att helt klarlägga.

Nyligen har forskare utvecklat en cellodlingsmodell för att visa att glutamat stimulerar glukosupptag i råtta L6-myotuber i frånvaro av insulin. Detta tyder på att glutamat kan verka direkt på skelettmuskulaturen och stödjer tidigare upptäckter av förbättrad glukostolerans med akut MSG-tillskott trots att insulinutsöndringen inte ökar ytterligare. Dessutom visar celldata att glutamatstimulerat glukosupptag är ett resultat av ökad translokation av glukostransportör 4 (GLUT4) till sarkolemma, via aktiveringen av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och p38 mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK). Det är möjligt att dessa mekanismer underbygger glutamatmedierade förbättringar av glukostolerans hos människor. Men detta - liksom glukosens öde när det tas upp av muskelcellen - har ännu inte undersökts.

Det finns en hög grad av samspel mellan glutamat och glukosmetabolism, men det är fortfarande oklart om förhöjda plasmakoncentrationer av glutamat och glukos påverkar varandras upptag i mänsklig skelettmuskulatur, såväl som deras efterföljande intramuskulära metaboliska reaktioner. Därför är det övergripande målet med denna studie att avslöja effekterna av akut MSG+CHO-tillskott på plasma och intramuskulära aminosyrakoncentrationer, såväl som aspekter av skelettmuskelglukosmetabolism, hos friska unga män i jämförelse med intag av MSG och CHO ensam.

Utredarna kommer att förskjuta administreringen av MSG och CHO med 30 minuter för att uppnå samtidiga maximala cirkulerande koncentrationer av glutamat och glukos. Under dessa förhållanden är målet att:

Primär:

1. Kvantifiera och jämför förändringar i cirkulerande glutamat och intramuskulärt glutamat efter MSG+CHO kontra MSG enbart.
2. Utvärdera de akuta effekterna av MSG+CHO på den intramuskulära fria aminosyrapoolen (särskilt aspartat, alanin och glutamin) jämfört med enbart MSG-administrering.

Sekundär:

1. Bekräfta resultaten av vår tidigare studie (7) som visade att MSG+CHO dämpar ökningen av plasmaglukos (men påverkar inte insulin- eller C-peptidkoncentrationer) jämfört med enbart CHO.
2. Bestäm om MSG+CHO är associerat med en större eller mindre grad av signalering genom AMPK/p38 MAPK och/eller insulinvägen i skelettmuskulaturen jämfört med MSG och CHO enbart.
3. Undersök om aspekter av skelettmuskelglukosupptag, lagring och/eller användning förändras under MSG+CHO, i förhållande till enbart CHO.

Utredarna antar att när glutamat och glukos samtidigt är tillgängliga i toppkoncentrationer i cirkulationen kommer de att observera:

Primär:

1. Lägre cirkulerande och intramuskulära glutamatkoncentrationer efter MSG+CHO jämfört med enbart MSG.
2. Liknande intramuskulära koncentrationer av aspartat, alanin och glutamin som svar på enbart MSG+CHO och MSG.

Sekundär:

1. En trubbig ökning av plasmaglukos (men ingen skillnad i insulin- eller C-peptidkoncentrationer) efter MSG+CHO jämfört med enbart CHO.
2. Förhöjt uttryck och aktivering av proteiner relaterade till både AMPK/p38 MAPK och insulinsignalering efter MSG+CHO. AMPK/p38 MAPK-signalering kommer dock att vara störst efter enbart MSG, med försumbar aktivering av insulinsignaleringsvägen. Omvänt kommer insulinsignaleringen att vara störst efter enbart CHO, med försumbar signalering genom AMPK/p38 MAPK.

Förbättrat glukosupptag i skelettmuskulaturen (dvs. ökad GLUT4-translokation till plasmamembranet) och användning (dvs. ökade hastigheter av glykolys och flöde genom TCA-cykeln), jämfört med administrering av enbart CHO.

Berättigade unga män som har samtyckt till att delta kommer att besöka laboratoriet vid 4 tillfällen vardera åtskilda av en tvättperiod på cirka 1 vecka. Efter en serie baslinjebedömningar för att utvärdera kroppssammansättning, kondition etc. (Besök 1), kommer deltagarna att genomföra 3 försök (besök 2, 3 och 4) i en randomiserad ordning. För var och en av de 3 försöken kommer deltagarna att anlända med bil eller med kollektivtrafik till laboratoriet efter en 8-12 timmars fasta över natten (ingen mat eller dryck förutom vatten efter midnatt natten innan). En kateter kommer att föras in i en antecubital ven och ett fastande blodprov tas (~8 ml). Deltagarna kommer sedan att konsumera antingen 150 mg/kg kroppsmassa MSG eller placebo inom 5 minuter. Blod (~8 ml) kommer att tas vid följande tidpunkter: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105 och 120 min. Omedelbart efter 30 minuters blodtagning kommer deltagarna att konsumera en 75 g kolhydratdryck (dextros) eller en andra placebo. Efter det sista blodprovet tas katetern bort. Den totala mängden blod som tas under varje försök kommer att vara ~88 ml.