Glutamaatsuppletie bij jonge mannen

Glutamaat is betrokken bij verschillende aspecten van het glucosemetabolisme in zowel de spieren als de lever, maar zijn rol is niet volledig gedefinieerd. Het is het primaire aminozuur dat wordt opgenomen door de skeletspier te rusten en te trainen, waar het interageert met pyruvaat (afgeleid van glycolyse) om het TCA-cyclustussenproduct 2-oxoglutaraat en de gluconeogene voorloper alanine te produceren. Glutamaat is ook nodig voor de productie van glutamine, een andere gluconeogene voorloper, via intramusculaire reacties met ammoniak. Aangezien skeletspieren verantwoordelijk zijn voor 85% van de glucoseafvoer in het hele lichaam, is het onderzoeken van de wisselwerking tussen glutamaat, de verwante aminozuren en glucosehomeostase van bijzonder belang. Ondanks de vele links naar energievoorziening, blijft de rol van glutamaat in het glucosemetabolisme van de skeletspieren echter slecht begrepen.

Weinig studies hebben circulerende concentraties van zowel glutamaat als glucose bij mensen gemanipuleerd, en geen enkele heeft het effect van deze unieke manipulatie in skeletspierweefsel geëvalueerd. Bij gezonde jonge volwassenen verhoogt een dosis van ongeveer 10 g mononatriumglutamaat (MSG) tijdelijk de plasma- (700-800%) en intramusculaire (30%) glutamaatconcentraties. Acute MSG-suppletie stimuleert ook een bescheiden verhoging van de plasmaconcentraties van aspartaat, alanine en glutamine (die worden geproduceerd uit glutamaat in de spier en vervolgens vrijkomen in de bloedsomloop). Het is intrigerend dat insuline wordt uitgescheiden als reactie op MSG-suppletie, een effect dat lijkt te worden gemedieerd door glutamaatbinding aan een prikkelende aminozuurreceptor op de pancreas. Naast de werking op de alvleesklier, zijn er aanwijzingen dat glutamaat als een secundaire boodschapper kan fungeren door de door glucose gestimuleerde insulinesecretie te verbeteren tijdens perioden van verhoogde beschikbaarheid van koolhydraten (CHO). Dit secundaire effect van glutamaat op insuline wordt echter slecht begrepen.

Het vermogen van glutamaat om de insulinesecretie onafhankelijk te stimuleren, biedt verdere ondersteuning voor een associatie tussen glutamaat en glucosemetabolisme, maar tot nu toe hebben slechts twee studies MSG toegediend tijdens een orale glucose-uitdaging om deze relatie direct te onderzoeken. Eén studie nam geen effect van MSG op de glucosetolerantie waar, maar de piekplasmaglutamaat was in deze studie dramatisch afgestompt in vergelijking met eerdere rapporten (~ 80 vs. 400-500 µM), waarschijnlijk doordat glutamaat in de darm wordt vastgehouden als gevolg van co -opname met CHO. In een afzonderlijke studie ontwikkelden de auteurs een methodologische benadering om dit probleem te omzeilen: door de toediening van MSG en CHO met 30 minuten te spreiden, waren plasma glutamaat en glucose zowel significant als gelijktijdig verhoogd. Bovendien verbeterde MSG-toediening de glucosetolerantie. Ter ondersteuning van deze bevindingen zijn ook verbeteringen in de glucoseklaring gemeld na een vetrijke maaltijd in combinatie met MSG. Interessant is dat niet alle onderzoeken een verhoogde insulinesecretie hebben waargenomen met een hogere glutamaatbeschikbaarheid. Dit suggereert dat het vermogen van koolhydraten om de insulinesecretie te stimuleren elk effect van glutamaat op dit hormoon kan overweldigen, maar de specifieke mechanismen moeten nog volledig worden opgehelderd.

Onlangs hebben onderzoekers een celkweekmodel ontwikkeld om aan te tonen dat glutamaat de opname van glucose in L6-myotubes van ratten stimuleert in afwezigheid van insuline. Dit suggereert dat glutamaat direct op de skeletspieren kan inwerken, en ondersteunt eerdere bevindingen van verbeterde glucosetolerantie met acute MSG-suppletie ondanks geen verdere toename van de insulinesecretie. Bovendien tonen celgegevens aan dat door glutamaat gestimuleerde glucoseopname het gevolg is van verhoogde translocatie van glucosetransporter 4 (GLUT4) naar het sarcolemma, via de activering van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en p38 mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK). Het is mogelijk dat deze mechanismen glutamaat-gemedieerde verbeteringen in glucosetolerantie bij mensen ondersteunen. Dit moet echter - evenals het lot van glucose bij opname door de spiercel - nog worden onderzocht.

Er is een hoge mate van wisselwerking tussen glutamaat- en glucosemetabolisme, maar het blijft onduidelijk of verhoogde plasmaconcentraties van glutamaat en glucose elkaars opname in menselijke skeletspieren beïnvloeden, evenals hun daaropvolgende respectieve intramusculaire metabolische reacties. Daarom is het overkoepelende doel van deze studie om de effecten van acute MSG + CHO-suppletie op plasma- en intramusculaire aminozuurconcentraties, evenals aspecten van het skeletspierglucosemetabolisme, bij gezonde jonge mannen bloot te leggen in vergelijking met de inname van MSG en CHO. alleen.

De onderzoekers zullen de toediening van MSG en CHO met 30 minuten spreiden om gelijktijdige circulerende piekconcentraties van glutamaat en glucose te bereiken. Onder deze voorwaarden is het doel:

Primair:

1. Kwantificeer en vergelijk veranderingen in circulerend glutamaat en intramusculair glutamaat na MSG+CHO versus alleen MSG.
2. Evalueer de acute effecten van MSG+CHO op de intramusculaire vrije aminozuurpool (met name aspartaat, alanine en glutamine) in vergelijking met alleen MSG-toediening.

Ondergeschikt:

1. Bevestig de bevindingen van onze vorige studie (7) die aantoonde dat MSG+CHO de stijging van de plasmaglucose afzwakt (maar geen invloed heeft op de insuline- of C-peptideconcentraties) in vergelijking met CHO alleen.
2. Bepaal of MSG+CHO geassocieerd is met een meer of mindere mate van signalering via de AMPK/p38 MAPK en/of insulineroute in de skeletspieren in vergelijking met MSG en CHO alleen.
3. Onderzoek of aspecten van opname, opslag en/of gebruik van glucose in de skeletspieren veranderd zijn tijdens MSG+CHO, vergeleken met CHO alleen.

De onderzoekers veronderstellen dat wanneer glutamaat en glucose gelijktijdig beschikbaar zijn in piekconcentraties in omloop, ze zullen waarnemen:

Primair:

1. Lagere circulerende en intramusculaire glutamaatconcentraties na MSG+CHO versus alleen MSG.
2. Vergelijkbare intramusculaire concentraties van aspartaat, alanine en glutamine als reactie op MSG+CHO en MSG alleen.

Ondergeschikt:

1. Een stompe toename van plasmaglucose (maar geen verschil in insuline- of C-peptideconcentraties) na MSG+CHO in vergelijking met CHO alleen.
2. Verhoogde expressie en activering van eiwitten gerelateerd aan zowel AMPK/p38 MAPK als insulinesignalering na MSG+CHO. De AMPK/p38 MAPK-signalering zal echter het grootst zijn na MSG alleen, met verwaarloosbare activatie van de insulinesignaleringsroute. Omgekeerd zal insulinesignalering het grootst zijn na CHO alleen, met verwaarloosbare signalering via AMPK/p38 MAPK.

Verbeterde opname van glucose in de skeletspieren (d.w.z. verhoogde translocatie van GLUT4 naar het plasmamembraan) en gebruik (d.w.z. verhoogde snelheden van glycolyse en flux door de TCA-cyclus), in vergelijking met de toediening van alleen CHO.

In aanmerking komende jonge mannen die hebben ingestemd met deelname zullen het laboratorium 4 keer bezoeken, elk gescheiden door een wash-outperiode van ongeveer 1 week. Na een reeks basisbeoordelingen om de lichaamssamenstelling, fitheid enz. te evalueren (Bezoek 1), zullen de deelnemers 3 proeven voltooien (Bezoeken 2, 3 en 4) in een willekeurige volgorde. Voor elk van de 3 onderzoeken komen de deelnemers met de auto of het openbaar vervoer aan bij het laboratorium na een nachtelijke vastenperiode van 8-12 uur (geen eten of drinken behalve water na middernacht de avond ervoor). Er wordt een katheter in een antecubitale ader ingebracht en er wordt nuchter bloed afgenomen (~ 8 ml). Deelnemers consumeren vervolgens binnen 5 minuten 150 mg/kg lichaamsgewicht MSG of een placebo. Er wordt bloed (~8 ml) afgenomen op de volgende tijdstippen: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105 en 120 min. Onmiddellijk na de bloedafname van 30 minuten consumeren de deelnemers een drank van 75 g koolhydraten (dextrose) of een tweede placebo. Nadat het laatste bloedmonster is verkregen, wordt de katheter verwijderd. De totale hoeveelheid bloed die tijdens elke proef wordt afgenomen, is ~ 88 ml.