En träningsintervention för att minska neuropatisk smärta och hjärninflammation efter ryggmärgsskada

Denna kliniska prövning kommer att använda en randomiserad, kontrollerad crossover-design. Deltagarna kommer att randomiseras till (A) 12 veckors FES-RT följt av 12 veckors behandling som vanligt eller (B) 12 veckors behandling som vanligt följt av 12 veckors FES-RT.

Randomisering kommer att vara datorgenererad och studiestatistikern kommer att behålla nyckeln för att på lämpligt sätt dölja allokering av behandling tills efter att ha erhållit baslinjemått.

Träningsintervention:

FES-RT sker i två distinkta steg - ett initialt styrketräningssteg, följt av FES-RT. De med SCI kan kräva minst två veckor och upp till sex veckors styrketräning. För styrketräningen placeras elektroder över motoriska punkter i quadriceps och hamstrings och stimulansens intensitet ställs in på den nivå som ger full knäflexion-extension. Träning utförs tills försökspersonerna kan slutföra ett flexionsförlängningsprotokoll i 30 minuter utan vila. Under denna tid kommer den första uppsättningen PET-MR-data att erhållas.

Därefter startar FES-RT.

Mätningar/bedömningar Träningskapacitet: Frivilliga kommer att utföra ett inkrementellt träningstest av FES- eller armbandsrodd för att fastställa maximalt syreupptag på en dag som normalt är schemalagd för regelbunden träning. Träningskapacitet och aerob kraft kommer att bestämmas från on-line datorstödd öppen kretsspirometri. Försökspersonerna kommer att ro med ökande motstånd varannan minut tills de är viljemässigt trötta. För att säkerställa att maximal träningskapacitet uppnås kommer minst 3 av dessa kriterier att uppfyllas: 1) O2-konsumtionsplatåer trots ökad arbetsbelastning, 2) andningsutbytesförhållande >1,10 vid slutet av träningen, 3) åldersförutsedd maximal hjärtfrekvens uppnås, och 4) upplevd ansträngning bedöms som minst 16 på Borg-skalan 6-20.

Träningsvolym: Utvecklingen av träningsstimulansen över träningsprogrammet kommer att bedömas utifrån varaktighet, frekvens och intensitet härledd från hjärtfrekvens som övervakas under varje träningspass (d.v.s. träningsimpulser eller TRIMPs) samt produkten av genomsnittligt wattal och total varaktighet för varje vecka. TRIMPs används rutinmässigt för att kvantifiera träningsbelastningen och är specifik för hjärt- och lungsystemet. Utredarna kommer också att beräkna träningsbelastning eller arbete som produkten av veckomedelvärdet av watt och veckovis total träningstid.

PET-MR-avbildning

Neuroavbildningsstatistik kommer att erhållas vid baslinjen, efter 12 veckor och efter 24 veckor. MR-PET-skanning kommer att utföras vid 3 Tesla, med hjälp av en Siemens helkropps-MR, helkropps-PET-kamera (Biograph MMR). MRT-data kommer att inhämtas samtidigt med PET-data.

Som svar på skada migrerar mikroglia till platsen för skadan och uttrycker flera cellyteproteiner, inklusive translokatorproteinet (18kDa) (TSPO). Detta villkorade uttryck gör TSPO till ett primärt mål för PET-avbildning (127). Det finns flera kandidat-PET-spårämnen för gliaaktivitet, varav 11C-PBR28 är en känslig, andra generationens TSPO-radioligand med hög affinitet som är lämplig för avbildning av mikroglial och astrocytisk aktivering vid neuroinflammation hos människor. För gliaavbildning kommer 11C-PBR28 att injiceras intravenöst med en långsam bolus under en 30s period (130). Dynamisk data kommer att samlas in över hjärnan i 90 minuter i listläge och inramad efter insamling. Dosen kommer att vara upp till 15mCi, vilket motsvarar ~3,7 mSv.

För opioidavbildning kommer 11C-diprenorfin att injiceras intravenöst, dynamisk data kommer att samlas in över hjärnan under 90 minuter i listläge och inramas efter insamling. Dosen kommer att vara upp till 12mCi, vilket motsvarar ~2,5 mSv.

För båda skanningarna skapas MR-baserade dämpningskorrigeringskartor baserat på MPRAGE-data. För glialavbildning kommer standardiserade upptagsvärden (SUV), normaliserade till PBR28-ligandupptag i hela hjärnan, att användas. För 11CDiprenorfin utförs kinetisk modellering med hjälp av ämnesspecifika bilaterala occipitala cortex som referensvävnader. Nondisplaceable binding potential maps (BPND), som representerar den relativa mängden specifikt bunden radioligand till den för icke-förskjutbar radioligand, beräknas från 90 min av dynamisk PET-data med användning av en förenklad referensvävnadsmodell med occipital cortex som referensvävnad.

En högupplöst strukturell volym kommer att samlas in för longitudinella strukturella analyser. Alla longitudinella dataanalyser kommer att göras i naturligt utrymme som upprepade mätningar, och undviker därigenom rumsliga normaliseringsfel som vanligtvis förknippas med kohortstudier.

Ett batteri av frågeformulär för smärta, livskvalitet och psykologiskt välbefinnande till deltagarna vid fyra tillfällen: omedelbart efter inskrivningen, i början av den 12 veckor långa väntelistan eller FES-RT-perioden, i slutet av den första armen, och i slutet av korsningsarmen (24 veckor).

Betingad smärtmodulering: Betingad smärtmodulering (CPM) är en psykofysiskt baserad laboratoriemetod för att på ett tillförlitligt sätt) utvärdera individuella förmågor att hämma smärta hos människor. Kortfattat baseras CPM på fenomenet "smärta hämmar smärta" när Stimulus A (test-smärta) som ges tillsammans med Stimulus B (konditionerande smärta) upplevs mindre smärtsamt än när Stimulus A gavs ensamt. Även om litteraturen inte är helt konsekvent, kan CPM reduceras med naltrexon, vilket tyder på åtminstone partiellt beroende av hämning av endogena opioider. CPM kommer att bestämmas vid baslinjen, 12 veckor och 24 veckor, med hypotesen att FES-RT kommer att leda till ökad CPM.