Eine Übungsintervention zur Reduzierung von neuropathischen Schmerzen und Hirnentzündungen nach einer Rückenmarksverletzung

Diese klinische Studie wird ein randomisiertes, kontrolliertes Crossover-Design verwenden. Die Teilnehmer werden randomisiert (A) 12 Wochen FES-RT gefolgt von 12 Wochen Behandlung wie gewohnt oder (B) 12 Wochen Behandlung wie gewohnt gefolgt von 12 Wochen FES-RT.

Die Randomisierung wird computergeneriert, und der Studienstatistiker behält den Schlüssel, um die Zuweisung der Behandlung angemessen zu verbergen, bis nach Erhalt der Basiswerte.

Übungsintervention:

FES-RT erfolgt in zwei verschiedenen Schritten – ein anfänglicher Krafttrainingsschritt, gefolgt von FES-RT. Querschnittgelähmte können mindestens zwei Wochen und bis zu sechs Wochen Krafttraining benötigen. Für das Krafttraining werden Elektroden über motorischen Punkten des Quadrizeps und der hinteren Oberschenkelmuskulatur platziert und die Intensität des Stimulus wird auf das Niveau eingestellt, das eine vollständige Kniebeugung und -streckung bewirkt. Das Training wird durchgeführt, bis die Probanden ein Flexion-Extension-Protokoll für 30 min ohne Pause absolvieren können. Während dieser Zeit werden die ersten PET-MR-Daten gewonnen.

Anschließend beginnt das FES-RT.

Messungen/Beurteilungen Trainingskapazität: Die Freiwilligen führen einen inkrementellen Trainingstest mit FES- oder Nur-Arm-Rudern durch, um die maximale Sauerstoffaufnahme an einem Tag zu bestimmen, der normalerweise für reguläres Trainingstraining vorgesehen ist. Die Belastungskapazität und die aerobe Leistung werden durch computergestützte Online-Spirometrie mit offenem Kreislauf bestimmt. Die Probanden rudern alle 2 min mit zunehmendem Widerstand bis zur willentlichen Ermüdung. Um sicherzustellen, dass die maximale Trainingskapazität erreicht wird, müssen mindestens 3 dieser Kriterien erfüllt sein: 1) O2-Verbrauchsplateaus trotz zunehmender Arbeitsbelastung, 2) Atemaustauschverhältnis > 1,10 am Ende des Trainings, 3) altersvorhergesagte maximale Herzfrequenz wird erreicht, und 4) Die wahrgenommene Anstrengung wird auf der Borg-Skala von 6-20 mit mindestens 16 bewertet.

Trainingsvolumen: Der Fortschritt des Trainingsreizes über das Trainingsprogramm hinweg wird anhand der Dauer, Frequenz und Intensität bewertet, die von der während jeder Trainingseinheit überwachten Herzfrequenz (d. h. Trainingsimpulse oder TRIMPs) sowie dem Produkt aus durchschnittlicher Wattleistung und Gesamtleistung abgeleitet werden Dauer pro Woche. TRIMPs werden routinemäßig zur Quantifizierung der Trainingsbelastung verwendet und sind spezifisch für das kardiopulmonale System. Die Ermittler berechnen auch die Trainingsbelastung oder -arbeit als Produkt aus dem wöchentlichen Durchschnitt der Wattleistung und der wöchentlichen Gesamttrainingszeit.

PET-MR-Bildgebung

Neuroimaging-Metriken werden zu Studienbeginn, nach 12 Wochen und nach 24 Wochen erhoben. MR-PET-Scans werden bei 3 Tesla unter Verwendung einer Siemens-Ganzkörper-MRT, Ganzkörper-PET-Kamera (Biograph MMR) durchgeführt. MRT-Daten werden gleichzeitig mit den PET-Daten erfasst.

Als Reaktion auf eine Verletzung wandern Mikroglia an die Verletzungsstelle und exprimieren mehrere Zelloberflächenproteine, einschließlich des Translokatorproteins (18 kDa) (TSPO). Dieser konditionale Ausdruck macht TSPO zu einem Hauptziel für die PET-Bildgebung (127). Es gibt mehrere PET-Tracerkandidaten für Gliaaktivität, wobei 11C-PBR28 ein sensitiver TSPO-Radioligand der zweiten Generation mit hoher Affinität ist, der für die Bildgebung der Mikroglia- und Astrozytenaktivierung bei Neuroinflammation beim Menschen geeignet ist. Für die Glia-Bildgebung wird 11C-PBR28 intravenös mit einem langsamen Bolus über einen Zeitraum von 30 Sekunden injiziert (130). Dynamische Daten werden 90 Minuten lang im Listenmodus über das Gehirn gesammelt und nach der Sammlung gerahmt. Die Dosis beträgt bis zu 15 mCi, was ~3,7 mSv entspricht.

Für die Opioid-Bildgebung wird 11C-Diprenorphin intravenös injiziert, dynamische Daten werden 90 Minuten lang im Listenmodus über dem Gehirn gesammelt und nach der Sammlung gerahmt. Die Dosis beträgt bis zu 12 mCi, was ~ 2,5 mSv entspricht.

Für beide Scans werden basierend auf den MPRAGE-Daten MR-basierte Schwächungskorrekturkarten erstellt. Für die Glia-Bildgebung werden standardisierte Aufnahmewerte (SUV), normalisiert auf die PBR28-Ligandenaufnahme des gesamten Gehirns, verwendet. Für 11CDiprenorphin wird eine kinetische Modellierung unter Verwendung von objektspezifischen bilateralen Okzipitalrinden als Referenzgewebe durchgeführt. Nicht verdrängbare Bindungspotentialkarten (BPND), die die relative Menge des spezifisch gebundenen Radioliganden zu der des nicht verdrängbaren Radioliganden darstellen, werden aus den 90-minütigen dynamischen PET-Daten unter Verwendung eines vereinfachten Referenzgewebemodells berechnet, wobei der okzipitale Kortex als Referenzgewebe verwendet wird.

Für längsschnittliche Strukturanalysen wird ein hochaufgelöstes Strukturvolumen erhoben. Alle Längsschnittdatenanalysen werden im nativen Raum als wiederholte Messungen durchgeführt, wodurch räumliche Normalisierungsfehler vermieden werden, die typischerweise mit Kohortenstudien verbunden sind.

Eine Reihe von Fragebögen zu Schmerzen, Lebensqualität und psychischem Wohlbefinden an die Teilnehmer bei vier Gelegenheiten: unmittelbar nach der Registrierung, zu Beginn der 12-wöchigen Warteliste oder FES-RT-Periode, am Ende des ersten Arms und am Ende des Crossover-Arms (24 Wochen).

Konditionierte Schmerzmodulation: Die konditionierte Schmerzmodulation (CPM) ist eine psychophysikalisch fundierte Labormethode zur zuverlässigen Bewertung der individuellen Schmerzhemmungsfähigkeit beim Menschen. Kurz gesagt basiert CPM auf dem Phänomen "Schmerz hemmt Schmerz", wenn Stimulus A (Testschmerz), der zusammen mit Stimulus B (konditionierender Schmerz) verabreicht wird, als weniger schmerzhaft empfunden wird, als wenn Stimulus A allein gegeben wurde. Obwohl die Literatur nicht ganz konsistent ist, kann CPM mit Naltrexon reduziert werden, was auf eine zumindest teilweise Abhängigkeit der Hemmung von endogenen Opioiden hindeutet. CPM wird zu Beginn, nach 12 Wochen und 24 Wochen bestimmt, mit der Hypothese, dass FES-RT zu einem erhöhten CPM führt.