Övervakning av hjärnans metaboliter med hjälp av proton- och deuterium-MR-tekniker (SIGNATURES2023)

Inledning - Åldrande av världens befolkning erkänns alltmer som en avgörande samhällsutmaning. Ändå är verktyg för att utföra högkvalitativ metabolisk forskning om åldrande av hjärnan mycket begränsade.

Den föreslagna studien kommer att fokusera på metoder för att bedöma metaboliska hjärnförändringar som inträffar under åldrande samt hos 10 patienter med Alzheimers sjukdom (AD). Förutom AD kommer även 10 patienter med minimal kognitiv funktionsnedsättning (MCI), 10 patienter med diabetes mellitus typ 2 (DM) och 10 patienter med höggradig karotisstenos att undersökas.

Den för närvarande mest framstående kliniska metoden för att studera hjärnans metabolism in vivo är Positron Emission Tomography (PET) med 18F-fluordeoxiglukos (FDG). En stor nackdel med denna metod är den joniserande strålningen. En magnetisk resonansspektroskopisk avbildning (MRSI)-baserad metod, kallad deuteriummetabolisk avbildning (DMI) utökar MRSI-kapaciteten som erbjuds av protonbaserade tekniker och möjliggör in vivo glukosmetabolismavbildning utan joniserande strålning. En unik egenskap hos DMI är att den, till skillnad från PET, inte bara kartlägger glukosupptaget utan även nedströmsprodukter som laktat, glutamat och glutamin och erbjuder därmed möjligheten att upptäcka metaboliska störningar i samband med åldrande och neurodegeneration.

På grund av den relativt låga känsligheten hos DMI krävs starka magnetfält för att öka signal/brusförhållandet (SNR) och aktivera DMI. Nyligen godkändes den första kommersiellt tillgängliga Ultra High Field (UHF) 7T MR-skannern för klinisk användning och är nu tillgänglig i Bern, vilket gör DMI tillgängligt. Utredarnas motivation är att tillhandahålla icke-invasiva, strålningsfria, deuterium- och protonbaserade MRSI-metoder som möjliggör metaboliska studier av hjärnan och lägga grunden för långsiktiga longitudinella observationsstudier av åldrande; något som knappast går att göra med PET på grund av strålbelastningen för friska kontroller.

Mål - Det primära målet med det föreslagna projektet är att etablera 3D rumsligt upplöst deuterium (2H) och proton (1H) baserad MRSI-metodik för studier av hjärnans metabolism och tillämpa denna metod i en in vivo genomförbarhetsstudie. För att komplettera DMI kommer utredarna att etablera UHF 3D-upplöst spektralredigerad 1H-MRSI-kartläggning för glukos, gamma-aminosmörsyra (GABA) och glutamat med hjälp av utredarnas nyligen utvecklade teknik kallad SLOW.

Det sekundära målet är att skapa 3D rumsligt upplöst referensatlas av metabolisk information i hjärnan för friska individer. Atlasen kommer att möjliggöra rumsligt upplöst analys av metabolisk information från enskilda patienter med neurologiska störningar genom att jämföra dem med normativa data med hjälp av z-poäng härledd abnormitet kartor.

Hypoteser - (a.) 3D-MRSI-baserad glukos/glutamat/laktatkartläggning med DMI underlättar rumsligt upplösta kvantitativa jämförelser mellan AD-patienter och friska kontroller med hjälp av z-poängkartor; (b.) 1H-SLOW-redigerad MRSI av glukos/GABA och glutamat underlättar rumsligt upplösta kvantitativa jämförelser mellan AD-patienter och friska kontroller med hjälp av z-poängkartor.

Metoder – utredarna kommer (i.) anpassa sin UHF 1H-EPSI MRSI-sekvens för DMI; (ii.) optimera deras 1H-SLOW-redigerade EPSI-sekvens som syftar till helhjärnsmätning av GABA, glutamat och glukosredigering, tillsammans med metaboliterna N-acetyl-aspartat (NAA), kolin, kreatin och aspartat; (iii.) utöka deras spectrIm-QMRS-analysverktyg för att kvantifiera och analysera 3D-2H-metaboliska datamängder, (iv.) beräkna alla 3D-upplösta 1H- och 2H-MRSI metaboliska kartor och samregistrera med högupplösta 3D-anatomiska bilder; (v.) utveckla metodik för att generera metabolisk atlas av normativa data och utföra z-poängbaserade jämförelser med hjälp av atlasen.

Betydelse - Det är troligt att trenden till högre fältstyrka inom MRI kommer att fortsätta att göra DMI alltmer tillgängligt för forskning och kliniska tillämpningar. UHF DMI och 1H-EPSI MRSI kommer att ge ett icke-invasivt sätt att kvantifiera hjärnans metabolism. DMI ger information om glukosmetabolism, medan 1H-SLOW om glukos-, GABA- och glutamatkoncentrationer. Den föreslagna metoden för MRSI-dataanalys skiljer sig fundamentalt från den som för närvarande tillämpas i klinisk MRSI och skulle tillåta att upptäcka och visa även subtila variationer från normativa metaboliska egenskaper. Om den lyckas, skulle UHF-metabolisk avbildning erbjuda en strålningsfri modalitet, som kan användas upprepade gånger hos unga och friska försökspersoner för att studera åldrande. Viktigt är att de föreslagna metoderna kommer att ge djupare insikter i bioenergetik, särskilt mitokondriell funktion, oxidativ fosforylering och användning av alternativa bränslen för hjärnenergiförsörjning, information som FDG-PET inte kan tillhandahålla. Dessutom skulle jämförande analyser som använder normativa datauppsättningar underlätta studier av det breda spektrumet av störningar med nedsatt hjärnbioenergetik, till exempel neurodegeneration, neuroinflammation men också sjukdomar som inte är specifika för centrala nervsystem som fetma och diabetes, som alla har en hög socioekonomisk inverkan.