Überwachung von Gehirnmetaboliten mithilfe von Protonen- und Deuterium-MR-Techniken (SIGNATURES2023)

Einleitung – Die Alterung der Weltbevölkerung wird zunehmend als entscheidende gesellschaftliche Herausforderung erkannt. Dennoch sind die Instrumente zur Durchführung hochwertiger Stoffwechselforschung zur Alterung des Gehirns sehr begrenzt.

Die vorgeschlagene Studie wird sich auf Methoden zur Beurteilung metabolischer Gehirnveränderungen konzentrieren, die während des Alterns sowie bei 10 Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) auftreten. Neben AD werden auch 10 Patienten mit minimaler kognitiver Beeinträchtigung (MCI), 10 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM) und 10 Patienten mit hochgradiger Karotisstenose untersucht.

Die derzeit bekannteste klinische Methode zur Untersuchung des Gehirnstoffwechsels in vivo ist die Positronenemissionstomographie (PET) unter Verwendung von 18F-Fluordesoxyglucose (FDG). Ein großer Nachteil dieser Methode ist die ionisierende Strahlung. Eine auf Magnetresonanzspektroskopie (MRSI) basierende Methode namens Deuterium Metabolic Imaging (DMI) erweitert die MRSI-Fähigkeiten protonenbasierter Techniken und ermöglicht die In-vivo-Bildgebung des Glukosestoffwechsels ohne ionisierende Strahlung. Ein einzigartiges Merkmal von DMI besteht darin, dass es im Gegensatz zu PET nicht nur die Glukoseaufnahme, sondern auch Folgeprodukte wie Laktat, Glutamat und Glutamin abbildet und so die Möglichkeit bietet, mit Alterung und Neurodegeneration verbundene Stoffwechselstörungen zu erkennen.

Aufgrund der relativ geringen Empfindlichkeit von DMI sind starke Magnetfelder erforderlich, um das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) zu erhöhen und DMI zu ermöglichen. Kürzlich wurde der erste kommerziell erhältliche Ultrahochfeld-(UHF)-7T-MR-Scanner für den klinischen Einsatz zugelassen und ist nun in Bern erhältlich, wodurch DMI zugänglich wird. Die Motivation der Forscher besteht darin, nicht-invasive, strahlungsfreie, auf Deuterium und Protonen basierende MRSI-Methoden bereitzustellen, die Stoffwechselstudien des Gehirns ermöglichen und den Grundstein für langfristige longitudinale Beobachtungsstudien zum Altern legen; was mit PET aufgrund der Strahlenbelastung für gesunde Kontrollpersonen kaum möglich ist.

Ziele – Das Hauptziel des vorgeschlagenen Projekts besteht darin, eine 3D-räumlich aufgelöste Deuterium (2H)- und Protonen (1H)-basierte MRSI-Methodik für Studien des Gehirnstoffwechsels zu etablieren und diese Methodik in einer In-vivo-Machbarkeitsstudie anzuwenden. Als Ergänzung zu DMI werden die Forscher eine UHF 3D-aufgelöste spektral bearbeitete 1H-MRSI-Kartierung für Glukose, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat unter Verwendung der kürzlich von den Forschern entwickelten Technik namens SLOW etablieren.

Das sekundäre Ziel besteht darin, einen 3D-räumlich aufgelösten Referenzatlas der Stoffwechselinformationen des Gehirns für gesunde Personen zu erstellen. Der Atlas wird eine räumlich aufgelöste Analyse der Stoffwechselinformationen einzelner Patienten mit neurologischen Störungen ermöglichen, indem er sie mit normativen Daten unter Verwendung einer vom Z-Score abgeleiteten Abnormalität vergleicht Karten.

Hypothesen – (a.) 3D-MRSI-basierte Glukose/Glutamat/Laktat-Kartierung mittels DMI erleichtert räumlich aufgelöste quantitative Vergleiche zwischen AD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen unter Verwendung von Z-Score-Karten; (b.) 1H-SLOW-editiertes MRSI von Glucose/GABA und Glutamat ermöglicht räumlich aufgelöste quantitative Vergleiche zwischen AD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen mithilfe von Z-Score-Karten.

Methoden – die Ermittler werden (i.) passen ihre UHF 1H-EPSI MRSI-Sequenz für DMI an; (ii.) optimieren ihre 1H-SLOW-editierte EPSI-Sequenz mit dem Ziel der Messung der GABA-, Glutamat- und Glukose-Editierung im gesamten Gehirn zusammen mit den Metaboliten N-Acetyl-Aspartat (NAA), Cholin, Kreatin und Aspartat; (iii.) erweitern ihr spectrIm-QMRS-Analysetool zur Quantifizierung und Analyse von 3D-2H-Stoffwechseldatensätzen, (iv.) berechnen alle 3D-aufgelösten 1H- und 2H-MRSI-Stoffwechselkarten und registrieren mit hochauflösenden 3D-anatomischen Bildern; (v.) Methoden entwickeln, um einen Stoffwechselatlas normativer Daten zu erstellen und Z-Score-basierte Vergleiche unter Verwendung des Atlas durchzuführen.

Bedeutung – Es ist wahrscheinlich, dass der Trend zu höheren Feldstärken in der MRT weiterhin dazu führen wird, dass DMI zunehmend für Forschung und klinische Anwendungen verfügbar wird. UHF DMI und 1H-EPSI MRSI bieten eine nicht-invasive Möglichkeit zur Quantifizierung des Hirnstoffwechsels. DMI bietet Informationen zum Glukosestoffwechsel, während 1H-SLOW Informationen zu Glukose-, GABA- und Glutamat-Konzentrationen liefert. Der vorgeschlagene Ansatz zur MRSI-Datenanalyse unterscheidet sich grundlegend von dem, der derzeit bei der klinischen MRSI angewendet wird, und würde es ermöglichen, selbst subtile Abweichungen von normativen Stoffwechseleigenschaften zu erkennen und anzuzeigen. Im Erfolgsfall würde die UHF-Stoffwechselbildgebung eine strahlungsfreie Modalität bieten, die wiederholt bei jungen und gesunden Probanden zur Untersuchung des Alterns eingesetzt werden könnte. Wichtig ist, dass die vorgeschlagenen Methoden tiefere Einblicke in die Bioenergetik liefern werden, insbesondere in die Funktion der Mitochondrien, die oxidative Phosphorylierung und die Verwendung alternativer Brennstoffe für die Energieversorgung des Gehirns – Informationen, die FDG-PET nicht liefern kann. Darüber hinaus würden vergleichende Analysen unter Verwendung normativer Datensätze die Untersuchung des breiten Spektrums von Störungen mit beeinträchtigter Bioenergetik des Gehirns erleichtern, beispielsweise Neurodegeneration, Neuroinflammation, aber auch Krankheiten, die nicht spezifisch für das Zentralnervensystem sind, wie Fettleibigkeit und Diabetes, die alle große sozioökonomische Auswirkungen haben.