Monitoraggio dei metaboliti cerebrali mediante tecniche RM con protoni e deuterio (SIGNATURES2023)

Introduzione - L'invecchiamento della popolazione mondiale viene sempre più riconosciuto come una sfida sociale cruciale. Tuttavia, gli strumenti per eseguire ricerche metaboliche di alta qualità sull’invecchiamento del cervello sono molto limitati.

Lo studio proposto si concentrerà sui metodi per valutare i cambiamenti metabolici del cervello che si verificano durante l'invecchiamento e in 10 pazienti con malattia di Alzheimer (AD). Oltre all'AD, verranno esaminati anche 10 pazienti con deterioramento cognitivo minimo (MCI), 10 pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM) e 10 pazienti con stenosi carotidea di alto grado.

Il metodo clinico attualmente più importante per studiare il metabolismo cerebrale in vivo è la tomografia a emissione di positroni (PET) che utilizza 18F-fluorodeossiglucosio (FDG). Uno dei principali svantaggi di questo metodo sono le radiazioni ionizzanti. Un metodo basato sull'imaging spettroscopico di risonanza magnetica (MRSI), chiamato imaging metabolico del deuterio (DMI), espande le capacità MRSI offerte dalle tecniche basate sui protoni e consente l'imaging del metabolismo del glucosio in vivo senza radiazioni ionizzanti. Una caratteristica unica del DMI è che, a differenza della PET, non solo mappa l’assorbimento del glucosio ma anche i prodotti a valle come lattato, glutammato e glutammina, offrendo così la possibilità di rilevare disturbi metabolici associati all’invecchiamento e alla neurodegenerazione.

A causa della sensibilità relativamente bassa del DMI, sono necessari forti campi magnetici per aumentare il rapporto segnale/rumore (SNR) e abilitare il DMI. Recentemente il primo scanner MR 7T a campo ultra alto (UHF) disponibile in commercio è stato approvato per l'uso clinico ed è ora disponibile a Berna, rendendo accessibile la DMI. La motivazione dei ricercatori è quella di fornire metodi MRSI non invasivi, privi di radiazioni, basati su deuterio e protoni che consentano studi metabolici del cervello e gettino le basi per studi osservazionali longitudinali a lungo termine sull'invecchiamento; qualcosa che difficilmente può essere fatto con la PET a causa del carico di radiazioni per i controlli sani.

Obiettivi - L'obiettivo principale del progetto proposto è quello di stabilire una metodologia MRSI basata su deuterio (2H) e protoni (1H) risolta spazialmente in 3D per studi sul metabolismo cerebrale e applicare questa metodologia in uno studio di fattibilità in vivo. Per completare il DMI, i ricercatori stabiliranno la mappatura 1H-MRSI modificata spettrale UHF risolta in 3D per glucosio, acido gamma-amminobutirrico (GABA) e glutammato utilizzando la tecnica recentemente sviluppata dai ricercatori chiamata SLOW.

L'obiettivo secondario è creare un atlante di riferimento 3D risolto spazialmente delle informazioni metaboliche del cervello per individui sani. L'atlante consentirà l'analisi spazialmente risolta delle informazioni metaboliche di singoli pazienti affetti da disturbi neurologici confrontandoli con dati normativi utilizzando l'anomalia derivata dal punteggio z. mappe.

Ipotesi - (a.) La mappatura di glucosio/glutammato/lattato basata su 3D-MRSI mediante DMI facilita confronti quantitativi risolti spazialmente tra pazienti con AD e controlli sani utilizzando mappe z-score; (b.) L'MRSI modificato con 1H-SLOW di glucosio/GABA e glutammato facilita i confronti quantitativi risolti spazialmente tra pazienti con AD e controlli sani utilizzando mappe z-score.

Metodi: gli investigatori (i.) adattare la sequenza MRSI UHF 1H-EPSI per DMI; (ii.) ottimizzare la sequenza EPSI modificata con 1H-SLOW mirando alla misurazione dell'intero cervello di GABA, glutammato e modifica del glucosio, insieme ai metaboliti N-acetil-aspartato (NAA), colina, creatina e aspartato; (iii.) estendere il loro strumento analitico spectrIm-QMRS per quantificare e analizzare set di dati metabolici 3D-2H, (iv.) calcolare tutte le mappe metaboliche 1H e 2H-MRSI risolte in 3D e co-registrare con immagini anatomiche 3D ad alta risoluzione; (v.) sviluppare una metodologia per generare un atlante metabolico di dati normativi ed eseguire confronti basati sul punteggio z utilizzando l'atlante.

Significato: è probabile che la tendenza verso una maggiore intensità di campo nella risonanza magnetica continuerà a rendere la DMI sempre più disponibile per la ricerca e le applicazioni cliniche. UHF DMI e 1H-EPSI MRSI forniranno un modo non invasivo per quantificare il metabolismo cerebrale. DMI offre informazioni sul metabolismo del glucosio, mentre 1H-SLOW sulle concentrazioni di glucosio, GABA e glutammato. L'approccio proposto per l'analisi dei dati MRSI è fondamentalmente diverso da quello attualmente applicato nelle MRSI cliniche e consentirebbe di rilevare e visualizzare anche sottili variazioni rispetto alle caratteristiche metaboliche normative. In caso di successo, l’imaging metabolico UHF offrirebbe una modalità priva di radiazioni, che potrebbe essere applicata ripetutamente in soggetti giovani e sani per studiare l’invecchiamento. È importante sottolineare che i metodi proposti forniranno informazioni più approfondite sulla bioenergetica, in particolare sulla funzione mitocondriale, sulla fosforilazione ossidativa e sull'uso di combustibili alternativi per la fornitura di energia cerebrale, informazioni che FDG-PET non può fornire. Inoltre, le analisi comparative che utilizzano set di dati normativi faciliterebbero gli studi sull’ampio spettro di disturbi con compromissione della bioenergetica cerebrale, ad esempio la neurodegenerazione, la neuroinfiammazione ma anche malattie non specifiche del sistema nervoso centrale come l’obesità e il diabete, tutte con un elevato impatto socioeconomico.