Overvågning af hjernemetabolitter ved hjælp af proton- og deuterium-MR-teknikker (SIGNATURES2023)

Indledning - Aldring af verdens befolkning bliver i stigende grad anerkendt som en afgørende samfundsmæssig udfordring. Alligevel er værktøjer til at udføre metabolisk forskning af høj kvalitet i hjernens aldring meget begrænsede.

Det foreslåede studie vil fokusere på metoder til at vurdere metaboliske hjerneændringer, der opstår under aldring samt hos 10 patienter med Alzheimers sygdom (AD). Udover AD vil også 10 patienter med minimal kognitiv svækkelse (MCI), 10 patienter med diabetes mellitus type 2 (DM) og 10 patienter med højgradig carotisstenose blive undersøgt.

Den i øjeblikket mest fremtrædende kliniske metode til at studere hjernemetabolisme in vivo er Positron Emission Tomography (PET) ved hjælp af 18F-fluordeoxyglucose (FDG). En stor ulempe ved denne metode er den ioniserende stråling. En magnetisk resonansspektroskopisk billeddannelse (MRSI)-baseret metode, kaldet deuterium metabolisk billeddannelse (DMI) udvider MRSI-kapaciteterne, der tilbydes af protonbaserede teknikker, og muliggør in vivo glukosemetabolismebilleddannelse uden ioniserende stråling. Et unikt træk ved DMI er, at det i modsætning til PET ikke kun kortlægger glukoseoptagelsen, men også nedstrømsprodukter som laktat, glutamat og glutamin, hvilket giver mulighed for at opdage metaboliske forstyrrelser forbundet med aldring og neurodegeneration.

På grund af DMI's relativt lave følsomhed kræves der stærke magnetiske felter for at øge signal/støjforholdet (SNR) og aktivere DMI. For nylig blev den første kommercielt tilgængelige Ultra High Field (UHF) 7T MR-scanner godkendt til klinisk brug og er nu tilgængelig i Bern, hvilket gør DMI tilgængelig. Efterforskernes motivation er at levere ikke-invasive, strålingsfri, deuterium- og protonbaserede MRSI-metoder, der muliggør metaboliske undersøgelser af hjernen og lægger grundlaget for langsigtede longitudinelle observationsstudier af aldring; noget, der næppe kan lade sig gøre med PET på grund af strålingsbelastningen for sunde kontroller.

Formål - Det primære mål med det foreslåede projekt er at etablere 3D rumligt opløst deuterium (2H) og proton (1H) baseret MRSI metodologi til studier af hjernemetabolisme og anvende denne metodik i et in vivo feasibility studie. For at supplere DMI vil efterforskerne etablere UHF 3D-opløst spektralredigeret 1H-MRSI-kortlægning for glukose, gamma-aminosmørsyre (GABA) og glutamat ved hjælp af efterforskernes nyligt udviklede teknik kaldet SLOW.

Det sekundære mål er at skabe 3D rumligt løst referenceatlas af metabolisk information om hjernen for raske individer. Atlasset vil tillade rumligt løst analyse af metabolisk information om individuelle patienter med neurologiske lidelser ved at sammenligne dem med normative data ved hjælp af z-score afledt abnormitet kort.

Hypoteser - (a.) 3D-MRSI-baseret glukose/glutamat/lactat-kortlægning ved hjælp af DMI letter rumligt løste kvantitative sammenligninger mellem AD-patienter og raske kontroller ved hjælp af z-score-kort; (b.) 1H-SLOW-redigeret MRSI af glucose/GABA og glutamat letter rumligt løste kvantitative sammenligninger mellem AD-patienter og raske kontroller ved hjælp af z-score-kort.

Metoder - efterforskerne vil (i.) tilpasse deres UHF 1H-EPSI MRSI-sekvens til DMI; (ii.) optimere deres 1H-SLOW-redigerede EPSI-sekvens med henblik på helhjernemåling af GABA, glutamat og glucoseredigering sammen med metabolitterne N-acetyl-aspartat (NAA), cholin, kreatin og aspartat; (iii.) udvide deres spectrIm-QMRS analytiske værktøj til at kvantificere og analysere 3D-2H-metaboliske datasæt, (iv.) beregne alle 3D-opløste 1H- og 2H-MRSI metaboliske kort og co-registrere med høj opløsning 3D-anatomiske billeder; (v.) udvikle metodologi til at generere metabolisk atlas af normative data og udføre z-score-baserede sammenligninger ved hjælp af atlasset.

Betydning - Det er sandsynligt, at tendensen til højere feltstyrke i MR vil fortsætte med at gøre DMI i stigende grad tilgængelig for forskning og kliniske anvendelser. UHF DMI og 1H-EPSI MRSI vil give en ikke-invasiv måde at kvantificere hjernens metabolisme. DMI giver information om glukosemetabolisme, mens 1H-SLOW om glukose-, GABA- og glutamat-koncentrationer. Den foreslåede tilgang til MRSI-dataanalyse er fundamentalt forskellig fra den, der i øjeblikket anvendes i klinisk MRSI, og vil gøre det muligt at detektere og vise selv subtile variationer fra normative metaboliske karakteristika. Hvis det lykkes, ville UHF-metabolisk billeddannelse tilbyde en strålingsfri modalitet, som gentagne gange kunne anvendes i unge og raske forsøgspersoner til at studere aldring. Det er vigtigt, at de foreslåede metoder giver dybere indsigt i bioenergetik, specifikt mitokondriel funktion, oxidativ fosforylering og brug af alternative brændstoffer til hjerneenergiforsyning, information som FDG-PET ikke kan give. Desuden ville sammenlignende analyser, der anvender normative datasæt, lette undersøgelser af det brede spektrum af lidelser med nedsat hjernebioenergetik, for eksempel neurodegeneration, neuroinflammation, men også sygdomme, der ikke er specifikke for centralnervesystemerne, såsom fedme og diabetes, som alle har en høj socioøkonomisk indvirkning.