Effekterna av exogena ketoner på kognitiv funktion hos äldre vuxna med prediabetes?

Metabola dysfunktioner och nedsatt hjärnenergimetabolism uppmärksammas alltmer som tidiga bidragande faktorer till kognitiv försämring och demensrisk. Typ 2-diabetes är en väletablerad riskfaktor för kognitiv nedsättning; dock är mindre känt om hjärnans metaboliska förändringar redan finns under prediabetesskedet, innan kliniskt uppenbara kognitiva symptom uppträder. Prediabetes kännetecknas av nedsatt glukosreglering och tidig insulinresistens, vilka båda kan minska effektiviteten av glukostransport och -utnyttjande i hjärnan. Eftersom glukos är hjärnans primära bränsle under vanliga kostförhållanden kan även subtila minskningar i hjärnans glukosupptag skapa ett relativt energiunderskott som påverkar neural effektivitet och kognitiv prestation.

Minskningar i hjärnans glukosmetabolism har observerats år före insjuknandet i demenssymptom. Dessa förändringar är särskilt tydliga i frontala och temporoparietala regioner som stöder högre kognitiva funktioner, inklusive bearbetningshastighet. Kognitiv bearbetningshastighet är en av de tidigaste kognitiva domänerna som försämras vid både metabola sjukdomar och neurodegenerativa tillstånd och är nära kopplad till funktionell självständighet hos äldre vuxna. Att identifiera tidiga metaboliska och neurala förändringar hos individer med prediabetes kan därför ge insikt i mekanismer som länkar metabola dysfunktioner till senare demensrisk.

Denna studie använder hybrid fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi kombinerat med magnetisk resonanstomografi (18F-FDG PET/MRI) för att kvantifiera regionalt hjärnglukosupptag medan deltagarna utför en kognitiv bearbetningshastighetsuppgift under avbildningssessionen. Fluorodeoxyglukos (FDG) är en radiolabelad glukosanalog som möjliggör mätning av vävnadsglukosupptag som ett mått på metabolisk aktivitet. Samtidig magnetisk resonanstomografi (MRI), inklusive funktionell MRI (fMRI), ger kompletterande mått på neural aktivering och nätverksengagemang under uppgiftsutförande. Detta multimodal tillvägagångssätt möjliggör bedömning av neural effektivitet, definierad som kognitiv uppgiftsprestation i förhållande till regionalt glukosupptag och blodsyrenivåberoende (BOLD) signaländringar.

Studiens första mål är att fastställa om äldre vuxna med prediabetes uppvisar minskat regionalt hjärnglukosupptag och långsammare kognitiv bearbetningshastighet jämfört med metabolt normala äldre vuxna. Metabolt status kommer att karakteriseras med standardiserad klinisk testning för att definiera glykemisk fenotyp. Det primära neurala utfallet är regionalt FDG-upptag under uppgiftsutförande, och det primära kognitiva utfallet är bearbetningshastighetsprestation som inhämtas under skanningen.

Det andra målet är att fastställa om akut förhöjning av cirkulerande ketonkroppar genom intag av en exogen ketonmonoester (DeltaG, Oxford, England) modifierar kognitiv prestation och hjärnglukosupptag. Ketonkroppar, inklusive beta-hydroxibutyrat, fungerar som ett alternativt bränsle för hjärnan och kan utnyttjas även när glukosmetabolismen är nedsatt. Akut ketontillskott ökar cirkulerande ketonkoncentrationer utan att kräva långvarig kostmodifiering. Denna studie utvärderar om tillhandahållande av ett alternativt metabolt substrat akut påverkar neural effektivitet och kognitiv bearbetningshastighet hos individer i riskzonen för metabolt relaterad kognitiv försämring.

Tillsammans kommer dessa syften att klargöra om tidig metaboldysreglering är associerad med mätbara förändringar i hjärnans glukosmetabolism och kognitiv funktion, och om kortvarigt metabolt substrattillskott kan modulera dessa samband. Resultaten kommer att informera framtida mekanistiska och interventionsstudier som riktar sig mot metaboliska vägar för att bevara hjärnhälsa hos åldrande riskpopulationer.