Effekterne af eksogene ketoner på kognitiv funktion hos ældre voksne med prædiabetes?

Metabolisk dysfunktion og nedsat hjerneenergimetabolisme anerkendes i stigende grad som tidlige bidragsydere til kognitiv nedgang og demensrisiko. Type 2-diabetes er en veletableret risikofaktor for kognitiv svækkelse; der vides dog mindre om, hvorvidt cerebrale metaboliske ændringer allerede er til stede i prediabetesstadiet, før klinisk tydelige kognitive symptomer opstår. Prediabetes karakteriseres af nedsat glukoseregulering og tidlig insulinresistens, som begge kan reducere effektiviteten af glukosetransport og -udnyttelse i hjernen. Da glukose er hjernens primære brændstof under normale kostforhold, kan selv subtile reduktioner i cerebral glukoseoptag skabe et relativt energimangel, der påvirker neural effektivitet og kognitiv præstation.

Reduktioner i cerebral glukosemetabolisme er observeret år før starten på demenssymptomer. Disse ændringer er særligt tydelige i frontale og temporoparietale regioner, der understøtter højere kognitive funktioner, herunder behandlingshastighed. Kognitiv behandlingshastighed er et af de tidligste kognitive domæner, der svækkes i både metabolisk sygdom og neurodegenerative tilstande, og er tæt forbundet med funktionel uafhængighed hos ældre voksne. Identificering af tidlige metaboliske og neurale ændringer hos personer med prediabetes kan derfor give indsigt i mekanismer, der forbinder metabolisk dysfunktion med senere demensrisiko.

Denne undersøgelse anvender hybrid fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi kombineret med magnetisk resonansbilleddannelse (18F-FDG PET/MRI) til at kvantificere regional hjerneglukoseoptag, mens deltagerne udfører en kognitiv behandlingshastighedsopgave under billeddannelsessessionen. Fluorodeoxyglucose (FDG) er en radioaktivt mærket glukoseanalog, der muliggør måling af vævsglukoseoptag som et indeks for metabolisk aktivitet. Samtidig magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), herunder funktionel MRI (fMRI), giver komplementære målinger af neural aktivering og netværksengagement under opgaveudførelse. Denne multimodal tilgang muliggør vurdering af neural effektivitet, defineret som kognitiv opgavepræstation i forhold til regional glukoseoptag og blodiltbundne (BOLD) signalændringer.

Undersøgelsens første mål er at afgøre, om ældre voksne med prediabetes udviser reduceret regional hjerneglukoseoptag og langsommere kognitiv behandlingshastighed sammenlignet med metabolisk normale ældre voksne. Metabolisk status vil blive karakteriseret ved hjælp af standardiseret klinisk testning til at definere glykæmisk fænotype. Det primære neurale resultat er regional FDG-optag under opgaveudførelse, og det primære kognitive resultat er behandlingshastighedspræstation opnået under scanningen.

Det andet mål er at afgøre, om akut forhøjelse af cirkulerende ketonlegemer gennem indtagelse af en eksogen ketonmonoester (DeltaG, Oxford, England) modificerer kognitiv præstation og cerebral glukoseoptag. Ketonlegemer, herunder beta-hydroxybutyrat, fungerer som et alternativt brændstof for hjernen og kan udnyttes selv når glukosemetabolismen er nedsat. Akut ketontilskud øger cirkulerende ketonkoncentrationer uden at kræve langvarig kostændring. Denne undersøgelse evaluerer, hvorvidt levering af et alternativt metabolisk substrat akut påvirker neural effektivitet og kognitiv behandlingshastighed hos personer med risiko for metabolisk-relateret kognitiv nedgang.

Sammen vil disse formål afklare, hvorvidt tidlig metabolisk dysregulering er forbundet med målbare ændringer i hjerneglukosemetabolisme og kognitiv funktion, og hvorvidt kortvarigt metabolisk substrattilskud kan modulere disse sammenhænge. Resultaterne vil informere fremtidige mekanistiske og interventionsstudier, der retter sig mod metaboliske veje for at bevare hjernehelbred hos risikoprægede aldrende populationer.