Vistusertib (AZD2014) 用于复发性 II-III 级脑膜瘤

纳入标准：

• 参与者必须有组织学证实的颅内脑膜瘤，II-III 级，在之前的治疗中已经复发或进展。
• 参与者必须愿意并能够接受定期的大脑 MRI 扫描。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为在研究​​注册前 30 天内进行的至少一个病变可以在至少一个维度上通过 MRI 准确测量为≥10 毫米。
• 患者必须接受过针对进展性脑膜瘤的手术切除和放射治疗。
• 患者必须接受少于三种先前的进行性脑膜瘤化疗方案。
• 患者必须拥有足以生成至少 20 张未染色载玻片的存档石蜡肿瘤块；或者，如果没有石蜡肿瘤块，则至少需要 20 张未染色的载玻片。
• 参加研究时年龄≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤2（Karnofsky ≥60%，见附录 A）且在过去 2 周内没有恶化。
• 预期寿命大于三个月

• 在研究注册后 14 天内，参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血红蛋白≥90克/升
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 总胆红素≤1.5 x 机构正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限
  • 血清肌酐≤1.5 x 机构正常上限并发肌酐清除率≥50 mL/min（通过Cockcroft 和Gault 方程测量或计算），仅当肌酐>1.5xULN 时才需要确认肌酐清除率
  • 尿液试纸上的尿蛋白≤1+（如果在第一次测试时看到 2+，至少 24 小时后重新测试）
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1.5 倍机构正常上限
• AZD2014 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知 mTOR 激酶抑制剂会致畸，女性患者必须愿意从筛选时到停止研究后 4 周使用 2 种高效避孕方法（根据机构标准），不得母乳喂养，并且如果具有生育潜力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一而具有非生育潜力的证据：（1）绝经后妇女，定义为年龄较大的妇女在所有外源性激素治疗停止后超过 50 岁且闭经至少 12 个月，或 (2) 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经至少 12 个月，并且血清卵泡-该机构的绝经后范围内的刺激激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 水平。 或者，女性必须有通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行的不可逆手术绝育的证明文件。

如果男性患者与有生育能力的女性性活跃，则男性患者应通过手术绝育或愿意在研究期间和最后一次研究治疗后的 16 周内使用有效的屏障避孕方法。 如果之前没有做过，将建议希望生育的男性患者在接受 AZD2014 之前储存精子。

• 在任何研究特定程序、抽样和分析之前，能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 吞咽和保留口服药物的能力。

排除标准：

• 临床诊断为 NF2（根据 NIH 或曼彻斯特标准）或分子诊断为 NF2 的参与者
• 仅接受活检或接受过 2 个以上脑膜瘤放疗疗程的参与者
• 在进入研究前 14 天内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为六周）接受过化疗、放疗、生物疗法、免疫疗法或其他抗癌药物的参与者。
• 除脱发外，先前抗肿瘤治疗（不包括皮质类固醇）的任何未解决的毒性在进入研究时不应超过 CTCAE（4.0 版）1 级。
• 进入研究前 4 周内进行大手术（不包括放置血管通路），或在首次接受研究治疗后 14 天内进行小手术（不包括肿瘤活检）。
• 在过去 21 天内参加过另一项使用研究产品的临床研究。
• 对 AZD2014 的活性或非活性赋形剂或与 AZD2014 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
• 如果在研究治疗药物首次给药前的规定清除期内服用，则暴露于 CYP3A4/5、Pgp (MDR1) 和 BCRP 的强效或中度抑制剂或诱导剂（见附录 B）
• 在研究治疗药物首次给药前的适当洗脱期（至少 5 倍报告的消除半衰期）内暴露于药物转运蛋白 OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的特定底物（参见附录 B）
• 接受研究治疗前 14 天内的任何造血生长因子（例如非格司亭 [粒细胞集落刺激因子；G-CSF]、沙格司亭 [粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GM-CSF]）。
• 可以允许使用其他 mTOR 抑制剂进行预处理，并应与医疗监督员讨论。
• 当前难治性恶心呕吐、吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、胃或小肠切除术、有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻。
• 在使用其他 mTORC1/2 抑制剂（但不是 mTORC1 抑制剂，如依维莫司或其他 rapalogs）治疗期间出现脑膜瘤进展。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、严重肝功能损害、间质性肺病（双侧、弥漫性、实质性肺病）、不受控制的慢性肾病（肾小球肾炎） 、肾病综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒），当前不稳定或失代偿的呼吸或心脏状况，未控制的高血压，活动性出血素质，活动性乙型或丙型肝炎感染，已知活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或精神疾病/社会限制遵守研究要求的情况。 不需要筛查慢性病。
• 其他恶性肿瘤的病史，除了：恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗，并且在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有出现已知的活动性疾病，并且治疗医师认为复发风险较低，(2) 接受充分治疗的非没有疾病证据的黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑，(3) 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，或 (4) 正在观察中的 Gleason 6 前列腺癌。

• 目前或在过去 12 个月内经历过以下任何程序或情况的患者：

  • 冠状动脉旁路移植术
  • 血管成形术
  • 血管支架
  • 心肌梗塞
  • 心绞痛
  • 充血性心力衰竭纽约心脏协会≥2级（需要持续治疗的室性心律失常）
  • 室上性心律失常，包括无法控制的房颤
  • 出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血
  • 根据调查员的判断，有药物滥用或酒精滥用史
• 基线超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 异常（左心室射血分数 [LVEF] <55%）。 如果执行 MUGA，将使用适当的校正。
• 预先存在的肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒。
• 平均静息校正 QT 间期 (QTc)，使用 Fridericia 公式计算，> 470 毫秒，从 3 次心电图 (ECG)、长或短 QT 综合征家族史或个人史、Brugada 综合征或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速 12患者进入研究的几个月。
• 由研究者判断为不受控制的 II 型患者（局部评估的 HbA1c >8%）或定义为 >126 mg/dL（>7 mmol/L）的异常空腹血糖值。
• 已知会延长 QT 间期的伴随药物，或与增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素（如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因的猝死 -年龄）。 有关药物清单，请参阅附录 B。
• 在研究药物首次给药后的 4 周内接种了活的减毒疫苗。
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD2014 是一种 mTORC1/2 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 AZD2014 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AZD2014 治疗，则应停止母乳喂养。
• 由于可能与 AZD2014 发生药代动力学相互作用，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康、CRO 员工和/或 CPU 的员工）。