Vistusertib (AZD2014) Til tilbagevendende grad II-III meningiomer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet intrakranielt meningeom, grad II-III, som er gentaget eller udviklet sig ved tidligere behandling.
• Deltagerne skal være villige og i stand til at gennemgå regelmæssige MR-scanninger af hjernen.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som ≥10 mm med MR, udført inden for 30 dage før undersøgelsesregistrering.
• Patienter skal have modtaget forudgående kirurgisk resektion og strålebehandling for det progressive meningeom.
• Patienter skal have modtaget mindre end tre tidligere kemoterapiregimer for progressiv meningeom.
• Patienterne skal have en arkivparaffintumorblok til rådighed, der er tilstrækkelig til at generere mindst 20 ufarvede objektglas; eller, hvis en paraffintumorblok ikke er tilgængelig, mindst 20 ufarvede objektglas.
• Alder ≥ 18 år på studieoptagelsestidspunktet.
• ECOG præstationsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A) uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger.
• Forventet levetid på mere end tre måneder

• Inden for 14 dage efter studieregistrering skal deltagerne have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • hæmoglobin ≥90 g/l
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse samtidig med kreatininclearance ≥50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning), bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5xULN
  • Urinprotein ≤1+ på urinpinden (hvis 2+ ses ved første test, test igen mindst 24 timer senere)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionel øvre grænse for normal
• Virkningerne af AZD2014 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi mTOR-kinasehæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvindelige patienter være villige til at bruge 2 former for højeffektiv prævention (pr. institutionsstandarder) fra screeningstidspunktet til fire uger efter afbrydelse af undersøgelsen, må ikke amme. , og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis den er i fertil alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening: (1) postmenopausale kvinder, defineret som enten kvinder i alderen mere end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, eller (2) kvinder under 50 år, som har været amenoréiske i mindst 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og som har serumfollikel- stimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) niveauer i det postmenopausale område for institutionen. Alternativt skal kvinder have dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

Mandlige patienter bør enten være kirurgisk sterile eller villige til at bruge en effektiv barrieremetode til prævention under undersøgelsen og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. Hvis det ikke er gjort tidligere, vil opbevaring af sæd før modtagelse af AZD2014 blive rådgivet til mandlige patienter med et ønske om at få børn.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med en klinisk diagnose af NF2 (enten efter NIH- eller Manchester-kriterier) eller med en molekylær diagnose af NF2
• Deltagere, der kun har modtaget biopsi eller har modtaget mere end 2 tidligere strålebehandlinger for meningeom
• Deltagere, der har fået kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi eller andre anticancermidler inden for 14 dage (seks uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Med undtagelse af alopeci bør eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandlinger (undtagen kortikosteroider) ikke være større end CTCAE (Version 4.0) Grad 1 på tidspunktet for studiestart.
• Større operation inden for fire uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), eller mindre operation (eksklusive tumorbiopsier) inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 21 dage.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD2014 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD2014.
• Eksponering for stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se appendiks B)
• Eksponering for specifikke substrater af lægemiddeltransporterne OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K inden for den passende udvaskningsperiode (minimum 5 x rapporteret eliminationshalveringstid) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se appendiks B)
• Enhver hæmatopoietisk vækstfaktor (f.eks. filgrastim [granulocytkolonistimulerende faktor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor; GM-CSF]) inden for 14 dage før modtagelse af undersøgelsesbehandling.
• Forbehandling med andre mTOR-hæmmere kan tillades og bør diskuteres med den medicinske monitor.
• Aktuel refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Tidligere meningeomprogression under behandling med andre mTORC1/2-hæmmere (men ikke mTORC1-hæmmere såsom everolimus eller andre rapaloger).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom), ukontrollerede kroniske nyresygdomme ( , nefrotisk syndrom, Fanconi syndrom eller renal tubulær acidose), aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme, ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser, aktiv hepatitis B eller C infektion, kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion eller psykiatrisk sygdom/social sygdom situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Anamnese med andre maligniteter, undtagen: Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og følte sig i lav risiko for tilbagefald af behandlende læge, (2) tilstrækkeligt behandlet ikke- melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom, (3) tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, eller (4) Gleason 6 prostatacancer under observation.

• Patienter, der har oplevet nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder:

  • koronararterie bypass-graft
  • angioplastik
  • vaskulær stent
  • myokardieinfarkt
  • hjertekrampe
  • kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Grade ≥2 (ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi)
  • supraventrikulære arytmier inklusive atrieflimren, som er ukontrollerede
  • hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
  • Historie om stofmisbrug eller alkoholmisbrug, som bedømt af efterforskeren
• Unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] <55%). Passende korrektion, der skal bruges, hvis en MUGA udføres.
• Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.
• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc), beregnet ved hjælp af Fridericias formel, > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes inden for 12 måneder efter patientens deltagelse i undersøgelsen.
• Patienter med ukontrolleret type II (HbA1c >8 % vurderet lokalt) som vurderet af investigator eller unormal fastende glucoseværdi defineret som >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år- af alder). Se bilag B for en liste over medicin.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for fire uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD2014 er et mTORC1/2-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD2014, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD2014.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD2014. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca, CRO-personale og/eller personale ved CPU'en).