Vistusertib (AZD2014) voor recidiverende graad II-III meningeomen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd intracraniaal meningeoom hebben, graad II-III, dat is teruggekomen of gevorderd bij eerdere behandeling.
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om regelmatig MRI-scans van de hersenen te ondergaan.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie als ≥10 mm met MRI, uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Patiënten moeten voorafgaande chirurgische resectie en radiotherapie hebben ondergaan voor het progressieve meningeoom.
• Patiënten moeten minder dan drie eerdere chemotherapieregimes hebben gekregen voor progressief meningeoom.
• Patiënten moeten beschikken over een gearchiveerd paraffinetumorblok dat voldoende is om ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes te maken; of, als er geen paraffine-tumorblok beschikbaar is, ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van inschrijving voor de studie.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A) zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken.
• Levensverwachting van meer dan drie maanden

• Binnen 14 dagen na registratie voor het onderzoek moeten de deelnemers een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • hemoglobine ≥90 g/L
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal gelijktijdig met creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking), bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5xULN is
  • Urine-eiwit ≤1+ op urinepeilstok (indien 2+ waargenomen bij eerste test, test ten minste 24 uur later opnieuw)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionele bovengrens van normaal
• De effecten van AZD2014 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat mTOR-kinaseremmers teratogeen zijn, moeten vrouwelijke patiënten bereid zijn om 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (volgens de normen van de instelling) vanaf het moment van screening tot vier weken na het stopzetten van de studie. Ze mogen geen borstvoeding geven. , en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: (1) postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als vrouwen in de leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of (2) vrouwen jonger dan 50 jaar die amenorroe zijn gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen, en serumfollikel- niveaus van stimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling. Als alternatief moeten vrouwen documentatie hebben van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

Mannelijke patiënten moeten ofwel chirurgisch steriel zijn ofwel bereid zijn om een ​​effectieve barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Indien dit niet eerder is gedaan, wordt geadviseerd om sperma te bewaren voordat AZD2014 wordt toegediend aan mannelijke patiënten met een kinderwens.

• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met een klinische diagnose van NF2 (volgens NIH- of Manchester-criteria) of met een moleculaire diagnose van NF2
• Deelnemers die alleen een biopsie hebben ondergaan of die meer dan 2 eerdere bestralingskuren hebben gekregen voor meningeoom
• Deelnemers die chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, immunotherapie of andere middelen tegen kanker hebben gehad binnen 14 dagen (zes weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Met uitzondering van alopecia mogen onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumorbehandelingen (exclusief corticosteroïden) niet groter zijn dan CTCAE (versie 4.0) Graad 1 op het moment van aanvang van het onderzoek.
• Grote operatie binnen vier weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), of kleine operatie (exclusief tumorbiopten) binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 21 dagen.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD2014 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD2014.
• Blootstelling aan sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5, Pgp (MDR1) en BCRP indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie bijlage B)
• Blootstelling aan specifieke substraten van de geneesmiddeltransporteiwitten OATP1B1, OATP1B3, MATE1 en MATE2K binnen de juiste uitwasperiode (minimaal 5 x de gerapporteerde eliminatiehalfwaardetijd) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie bijlage B)
• Alle hematopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [granulocyt-koloniestimulerende factor; G-CSF], sargramostim [granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor; GM-CSF]) binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Voorbehandeling met andere mTOR-remmers kan toegestaan ​​zijn en moet worden besproken met de medische monitor.
• Huidige refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Eerdere meningeoomprogressie tijdens behandeling met andere mTORC1/2-remmers (maar geen mTORC1-remmers zoals everolimus of andere rapalogen).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte (bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte), ongecontroleerde chronische nierziekte (glomerulonefritis , nefrotisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose), huidige instabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen, actieve hepatitis B- of C-infectie, bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die door de behandelend arts als een laag risico op recidief werden beschouwd, (2) adequaat behandelde niet- melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte, (3) adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, of (4) Gleason 6 prostaatkanker onder observatie.

• Patiënten die momenteel of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben doorgemaakt:

  • bypass-transplantaat van de kransslagader
  • angioplastiek
  • vasculaire stent
  • myocardinfarct
  • angina pectoris
  • congestief hartfalen New York Heart Association Graad ≥2 (ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen)
  • supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn
  • hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of andere bloedingen van het centrale zenuwstelsel
  • Geschiedenis van drugsmisbruik of alcoholmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Abnormaal echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) bij baseline (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] <55%). Passende correctie die moet worden gebruikt als een MUGA wordt uitgevoerd.
• Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose.
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc), berekend met de formule van Fridericia, > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes binnen 12 maanden nadat de patiënt aan het onderzoek deelnam.
• Patiënten met ongecontroleerd type II (HbA1c >8% lokaal beoordeeld) zoals beoordeeld door de onderzoeker of abnormale nuchtere glucosewaarde gedefinieerd als >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar). oud). Zie bijlage B voor een lijst met medicijnen.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen vier weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD2014 een mTORC1/2-remmend middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD2014, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD2014.
• HIV-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD2014. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel medewerkers van AstraZeneca, CRO en/of medewerkers van de CPU).