Vistusertib (AZD2014) Für rezidivierende Meningeome der Grade II–III

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes intrakraniales Meningeom Grad II-III haben, das bei der vorherigen Behandlung wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, sich regelmäßigen MRT-Untersuchungen des Gehirns zu unterziehen.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension mit MRT als ≥ 10 mm genau gemessen werden kann und innerhalb von 30 Tagen vor der Studienregistrierung durchgeführt wurde.
• Die Patienten müssen eine vorherige chirurgische Resektion und Strahlentherapie für das progressive Meningiom erhalten haben.
• Die Patienten müssen weniger als drei vorherige Chemotherapieschemata für progressives Meningiom erhalten haben.
• Die Patienten müssen über einen archivierten Paraffin-Tumorblock verfügen, der ausreicht, um mindestens 20 ungefärbte Objektträger zu erstellen; oder, wenn kein Paraffin-Tumorblock verfügbar ist, mindestens 20 ungefärbte Objektträger.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A) ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen.
• Lebenserwartung von mehr als drei Monaten

• Innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung müssen die Teilnehmer eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin ≥90 g/l
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault), eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn die Kreatinin-Konzentration > 1,5 x ULN beträgt
  • Urinprotein ≤1+ auf dem Urinteststreifen (wenn 2+ beim ersten Test gesehen wird, mindestens 24 Stunden später erneut testen)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Auswirkungen von AZD2014 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil mTOR-Kinase-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, müssen Patientinnen bereit sein, vom Zeitpunkt des Screenings bis vier Wochen nach Beendigung der Studie 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung (gemäß institutionellen Standards) anzuwenden, und dürfen nicht stillen , und muss vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder muss einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen: (1) Frauen nach der Menopause, definiert als entweder Frauen im Alter mehr als 50 Jahre und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen oder (2) Frauen unter 50 Jahren, die seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und Serumfollikel- stimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung. Alternativ müssen Frauen eine Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur haben.

Männliche Patienten sollten entweder chirurgisch steril oder bereit sein, während der Studie und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Falls noch nicht geschehen, wird männlichen Patienten mit Kinderwunsch zur Aufbewahrung von Sperma vor der Verabreichung von AZD2014 geraten.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit einer klinischen Diagnose von NF2 (entweder nach NIH- oder Manchester-Kriterien) oder mit einer molekularen Diagnose von NF2
• Teilnehmer, die nur eine Biopsie erhalten haben oder die mehr als 2 vorherige Bestrahlungszyklen wegen Meningeom erhalten haben
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder andere Antikrebsmittel erhalten haben.
• Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten aus früheren Antitumorbehandlungen (ausgenommen Kortikosteroide) zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht größer als CTCAE (Version 4.0) Grad 1 sein.
• Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor Eintritt in die Studie (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) oder kleinere Operation (ohne Tumorbiopsien) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 21 Tagen.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD2014 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD2014.
• Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Pgp (MDR1) und BCRP, wenn sie innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden (siehe Anhang B)
• Exposition gegenüber spezifischen Substraten der Wirkstofftransporter OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2K innerhalb der entsprechenden Auswaschphase (mindestens 5 x berichtete Eliminationshalbwertszeit) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (siehe Anhang B)
• Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; G-CSF], Sargramostim [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor; GM-CSF]) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der Studienbehandlung.
• Eine Vorbehandlung mit anderen mTOR-Inhibitoren kann erlaubt sein und sollte mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Frühere Progression des Meningeoms während der Behandlung mit anderen mTORC1/2-Inhibitoren (jedoch nicht mit mTORC1-Inhibitoren wie Everolimus oder anderen Rapalogs).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung (bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung), unkontrollierte chronische Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis). , nephrotisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose), aktuelle instabile oder unkompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, unkontrollierter Bluthochdruck, aktive Blutungsdiathesen, aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische/soziale Erkrankung Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen, außer: bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung seit ≥ 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde, (2) angemessen behandelte nicht- Melanom-Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung, (3) adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung oder (4) Gleason-6-Prostatakrebs unter Beobachtung.

• Patienten, bei denen derzeit oder in den vorangegangenen 12 Monaten eines der folgenden Verfahren oder Zustände aufgetreten ist:

  • Koronararterien-Bypass-Transplantation
  • Angioplastie
  • Gefäßstent
  • Herzinfarkt
  • Angina pectoris
  • dekompensierte Herzinsuffizienz Grad ≥2 der New York Heart Association (ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern)
  • supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
  • hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer Blutungen des Zentralnervensystems
  • Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch, wie vom Ermittler beurteilt
• Anomales Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 55 %). Angemessene Korrektur, die verwendet werden muss, wenn ein MUGA durchgeführt wird.
• Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose.
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc), berechnet nach der Fridericia-Formel, > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes innerhalb von 12 Monate nach Eintritt des Patienten in die Studie.
• Patienten mit unkontrolliertem Typ II (HbA1c > 8 %, lokal bestimmt) nach Einschätzung des Prüfarztes oder abnormalem Nüchternglukosewert, definiert als > 126 mg/dl (> 7 mmol/l).
• Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, oder mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen (z. volljährig). Siehe Anhang B für eine Liste der Medikamente.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von vier Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD2014 ein mTORC1/2-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD2014 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD2014 behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD2014 nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für AstraZeneca, CRO-Mitarbeiter und/oder Mitarbeiter der CPU).