Vistusertib (AZD2014) pro recidivující meningiomy II-III stupně

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený intrakraniální meningiom stupně II-III, který se opakoval nebo progredoval při předchozí léčbě.
• Účastníci musí být ochotni a schopni podstupovat pravidelné MRI vyšetření mozku.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru ≥10 mm pomocí MRI, provedené během 30 dnů před registrací studie.
• Pacienti musí podstoupit předchozí chirurgickou resekci a radiační terapii pro progresivní meningeom.
• Pacienti museli podstoupit méně než tři předchozí chemoterapeutické režimy pro progresivní meningeom.
• Pacienti musí mít k dispozici archivní parafínový nádorový blok dostatečný k vytvoření alespoň 20 neobarvených preparátů; nebo, pokud není k dispozici parafínový nádorový blok, alespoň 20 neobarvených sklíček.
• Věk ≥ 18 let v době zápisu do studia.
• Stav výkonnosti podle ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha A) bez zhoršení během předchozích 2 týdnů.
• Očekávaná délka života delší než tři měsíce

• Do 14 dnů od registrace do studie musí mít účastníci normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥90 g/l
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu současně s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí), potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 x ULN
  • Protein v moči ≤1+ na měrce moči (pokud je při prvním testu vidět 2+, zopakujte test alespoň po 24 hodinách)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5x institucionální horní hranice normálu
• Účinky AZD2014 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky inhibující kinázu mTOR jsou teratogenní, pacientky musí být ochotny používat 2 formy vysoce účinné antikoncepce (standardy na instituci) od doby screeningu do čtyř týdnů po ukončení studie, nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením dávkování, pokud je v plodném věku, nebo musí mít důkaz o neplodnosti splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu: (1) ženy po menopauze, definované jako ženy ve věku více než 50 let a amenoreická alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby nebo (2) ženy mladší 50 let, které měly amenoreu alespoň 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají sérový folikul- hladiny stimulačního hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v postmenopauzálním rozmezí pro instituci. Alternativně musí mít ženy dokumentaci o nevratné chirurgické sterilizaci hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.

Muži by měli být buď chirurgicky sterilní, nebo by měli být ochotni používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce během studie a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Pokud tak neučiníte dříve, bude pacientům mužského pohlaví, kteří si přejí mít děti, doporučeno skladování spermatu před podáním AZD2014.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmikoli specifickými postupy studie, odběrem vzorků a analýzami.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s klinickou diagnózou NF2 (buď podle kritérií NIH nebo Manchester) nebo s molekulární diagnózou NF2
• Účastníci, kteří podstoupili pouze biopsii nebo podstoupili více než 2 předchozí cykly ozařování pro meningeom
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, imunoterapii nebo jiná protirakovinná činidla během 14 dnů (šesti týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• S výjimkou alopecie by jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby (kromě kortikosteroidů) neměla být vyšší než CTCAE (verze 4.0) stupně 1 v době vstupu do studie.
• Velký chirurgický zákrok během čtyř týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok (s výjimkou biopsií nádoru) během 14 dnů od první dávky studijní léčby.
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 21 dnů.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD2014 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD2014.
• Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, Pgp (MDR1) a BCRP, pokud jsou podány během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby (viz Příloha B)
• Expozice specifickým substrátům přenašečů léčiv OATP1B1, OATP1B3, MATE1 a MATE2K během příslušného vymývacího období (minimálně 5x hlášený poločas eliminace) před první dávkou studijní léčby (viz příloha B)
• Jakékoli hematopoetické růstové faktory (např. filgrastim [faktor stimulující kolonie granulocytů; G-CSF], sargramostim [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; GM-CSF]) během 14 dnů před podáním studijní léčby.
• Předběžná léčba jinými inhibitory mTOR může být povolena a měla by být projednána s lékařem.
• Současná refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Předchozí progrese meningeomu během léčby jinými inhibitory mTORC1/2 (nikoli však inhibitory mTORC1, jako je everolimus nebo jiné rapalogy).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, těžké jaterní poškození, intersticiální plicní onemocnění (bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic), nekontrolované chronické onemocnění ledvin (glomerulonefritida , nefrotický syndrom, Fanconiho syndrom nebo renální tubulární acidóza), aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, nekontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivá diatéza, aktivní infekce hepatitidy B nebo C, známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Screening na chronické stavy není nutný.
• Anamnéza jiných malignit, s výjimkou: Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy, (2) adekvátně léčenou ne melanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění, (3) adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění nebo (4) sledovaná rakovina prostaty Gleason 6.

• Pacienti, kteří v současnosti nebo v předchozích 12 měsících prodělali některý z následujících postupů nebo stavů:

  • bypass koronární tepny
  • angioplastika
  • cévní stent
  • infarkt myokardu
  • angina pectoris
  • městnavé srdeční selhání New York Heart Association stupeň ≥2 (komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu)
  • supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované
  • hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
  • Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle posouzení vyšetřovatele
• Abnormální echokardiogram (ECHO) nebo sken s vícenásobnou akvizicí (MUGA) na začátku (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 55 %). Při provádění MUGA se použije vhodná korekce.
• Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc), vypočtený pomocí Fridericiova vzorce, > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes do 12 měsíce od vstupu pacienta do studie.
• Pacienti s nekontrolovaným typem II (HbA1c >8 % hodnoceno lokálně) podle posouzení zkoušejícího nebo abnormální hodnotou glukózy nalačno definovanou jako >126 mg/dl (>7 mmol/l).
• Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, nebo s faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let- věku). Seznam léků najdete v příloze B.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do čtyř týdnů po první dávce studovaného léku.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD2014 je látka inhibující mTORC1/2 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s AZD2014, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD2014.
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s AZD2014. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro AstraZeneca, pracovníky CRO a/nebo pracovníky na UKF).