Vistusertib (AZD2014) para meningiomas recurrentes de grado II-III

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener meningioma intracraneal, grado II-III, confirmado histológicamente, que haya recurrido o progresado en el tratamiento anterior.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a resonancias magnéticas regulares del cerebro.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión como ≥10 mm con resonancia magnética, realizada dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio.
• Los pacientes deben haber recibido resección quirúrgica previa y radioterapia para el meningioma progresivo.
• Los pacientes deben haber recibido menos de tres regímenes de quimioterapia previos para el meningioma progresivo.
• Los pacientes deben tener disponible un bloque tumoral de parafina de archivo suficiente para generar al menos 20 portaobjetos sin teñir; o, si no se dispone de un bloque tumoral de parafina, al menos 20 portaobjetos sin teñir.
• Edad ≥ 18 años en el momento de la inscripción en el estudio.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, ver Apéndice A) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores.
• Esperanza de vida de más de tres meses

• Dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio, los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥90 g/L
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1.5 x límite superior institucional de normalidad
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad concurrente con aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault), solo se requiere confirmación del aclaramiento de creatinina cuando la creatinina es >1,5xLSN
  • Proteína en orina ≤1+ en la tira reactiva de orina (si se observa 2+ en la primera prueba, vuelva a realizar la prueba al menos 24 horas después)
  • PT/INR/PTT (aPTT) <1,5 veces el límite superior institucional de lo normal
• Se desconocen los efectos de AZD2014 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la quinasa mTOR son teratogénicos, las pacientes deben estar dispuestas a usar 2 formas de anticoncepción altamente efectivas (según los estándares de la institución) desde el momento de la selección hasta cuatro semanas después de suspender el estudio, no deben estar amamantando , y debe tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si está en edad fértil o debe tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección: (1) mujeres posmenopáusicas, definidas como mujeres de edad más de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la suspensión de todos los tratamientos hormonales exógenos, o (2) mujeres menores de 50 años que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y tienen folículos séricos niveles de hormona estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en el rango posmenopáusico para la institución. Alternativamente, las mujeres deben tener documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

Los pacientes varones deben ser quirúrgicamente estériles o estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Si no se ha hecho previamente, se recomendará el almacenamiento de esperma antes de recibir AZD2014 a los pacientes varones que deseen tener hijos.

• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Participantes con un diagnóstico clínico de NF2 (ya sea por NIH o criterios de Manchester) o con un diagnóstico molecular de NF2
• Participantes que recibieron solo una biopsia o que recibieron más de 2 ciclos previos de radiación para el meningioma
• Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia u otros agentes contra el cáncer dentro de los 14 días (seis semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de tratamientos antitumorales previos (excluyendo los corticosteroides) no debe ser superior al Grado 1 de CTCAE (Versión 4.0) en el momento del ingreso al estudio.
• Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular) o cirugía menor (excluyendo biopsias tumorales) dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 21 días.
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD2014 o fármacos con estructura química o clase similar a AZD2014.
• Exposición a inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) y BCRP si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice B)
• Exposición a sustratos específicos de los transportadores de fármacos OATP1B1, OATP1B3, MATE1 y MATE2K dentro del período de lavado apropiado (un mínimo de 5 veces la vida media de eliminación informada) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice B)
• Cualquier factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., filgrastim [factor estimulante de colonias de granulocitos; G-CSF], sargramostim [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; GM-CSF]) en los 14 días anteriores a recibir el tratamiento del estudio.
• Se puede permitir el pretratamiento con otros inhibidores de mTOR y debe discutirse con el monitor médico.
• Náuseas y vómitos refractarios actuales, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Progresión previa del meningioma durante el tratamiento con otros inhibidores de mTORC1/2 (pero no inhibidores de mTORC1 como everolimus u otros rapálogos).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial (enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa), enfermedades renales crónicas no controladas (glomerulonefritis , síndrome nefrótico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal), afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica activa, infección activa por hepatitis B o C, infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/social situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y consideradas de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante, (2) no tratadas adecuadamente melanoma, cáncer de piel o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad, (3) carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, o (4) cáncer de próstata Gleason 6 bajo observación.

• Pacientes que han experimentado cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones actualmente o en los 12 meses anteriores:

  • cirugía de revascularización coronaria
  • angioplastia
  • stent vascular
  • infarto de miocardio
  • angina de pecho
  • Insuficiencia cardíaca congestiva Grado ≥2 de la New York Heart Association (arritmias ventriculares que requieren terapia continua)
  • arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas
  • accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
  • Historial de abuso de drogas o abuso de alcohol, según lo juzgado por el investigador
• Ecocardiograma anormal (ECHO) o escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) al inicio del estudio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] <55%). Corrección adecuada que se utilizará si se realiza una MUGA.
• Enfermedad renal preexistente incluyendo glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal.
• Intervalo QT medio corregido (QTc) en reposo, calculado con la fórmula de Fridericia, > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes en los últimos 12 meses del ingreso del paciente al estudio.
• Pacientes con Tipo II no controlado (HbA1c >8 % evaluada localmente) a juicio del investigador o valor anormal de glucosa en ayunas definido como >126 mg/dL (>7 mmol/L).
• Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, o con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años). de edad). Consulte el apéndice B para obtener una lista de medicamentos.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD2014 es un agente inhibidor de mTORC1/2 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD2014, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD2014.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD2014. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto a AstraZeneca, al personal de CRO y/o al personal de la CPU).