葡萄糖代谢的胰高血糖素调节
肠促胰岛素在生理学和糖尿病中的作用
胰高血糖素是一种由 30 个氨基酸组成的肽类激素，仅在胰岛的 α 细胞中产生。 胰高血糖素与 G 蛋白偶联受体结合，并通过腺苷酸环化酶增加环 AMP 的合成来激活细胞内信号传导。 胰高血糖素受体主要由肝细胞表达，胰高血糖素的主要作用是通过增加糖原分解和糖异生来刺激肝葡萄糖输出。 大量文献支持胰高血糖素维持空腹血糖和反调节低血糖的生理作用，目前糖代谢的观点是胰岛素和胰高血糖素对血糖具有相反和相互平衡的作用。 然而，长期以来人们认识到胰高血糖素实际上会刺激胰岛素分泌，胰岛 β 细胞表达胰高血糖素受体并通过增加 cAMP 对其激活作出反应。
胰高血糖素释放最有效的刺激是低血糖，低血糖本身以及交感神经系统活动都是 α 细胞的有效激活剂。 然而，胰高血糖素也会受到循环氨基酸升高的刺激，包括含蛋白质的餐后；在这种情况下，血糖升高期间胰高血糖素的释放可能有助于餐后胰岛素分泌。 事实上，我们已经证明，在禁食时注射胰高血糖素 (BG 75 mg/dl) 的正常小鼠血糖会迅速升高，而在进食时注射胰高血糖素 (BG 150 mg/dl) 的小鼠胰岛素输出量增加 3 倍并且降低血糖。 此外，在对分离的小鼠和人类胰岛的研究中，我们已经证明胰高血糖素通过激活胰高血糖素和 GLP-1 受体来刺激胰岛素释放。 这种反直觉的观察已经被其他几个小组以及我们的小组报告过。
在本文提出的研究中，我们希望将我们的新观察扩展到人类。 胰高血糖素在进食状态下促进胰岛素分泌和葡萄糖处理的可能性将改变健康人和糖尿病人目前的生理学观点。 此外，由于药物开发中更有希望的领域之一是创建可激活多种受体（GLP-1 + 胰高血糖素、GLP-1 + GIP + 胰高血糖素）的肽，因此我们的研究结果也对治疗具有潜在影响。
研究概览
详细说明
将对受试者进行病史、药物使用和血液检查的筛查；那些有资格的人将被邀请参加。 受试者将被指导食用他们通常的饮食，包括至少 200 克碳水化合物，并且在研究前的 3 天内不要进行剧烈的身体活动。 经过一夜禁食后，他们将在生活中心校园的 Stedman 大楼向 CRU 展示，并在双前臂放置静脉导管，一根用于输注测试物质，另一根用于采血；采样臂将用加热垫加热以改善静脉血流。 所有研究都将在一段较长的时间内从几个基础样本中取出后开始：
- 空腹和高血糖受试者的胰高血糖素输注：剂量发现。 受试者在禁食 12-14 小时后接受分级剂量的静脉注射胰高血糖素。 剂量将从 10 ng/kg/min 开始，并以 30 分钟的间隔增加到 50 和 100 ng/kg/min。 将使用 YSI 葡萄糖分析仪在床边测量葡萄糖浓度。 将每隔 10 分钟收集一次血浆样本，用于测定胰岛素、C 肽和胰高血糖素。 这些初步研究将深入了解肝脏葡萄糖生成（禁食研究）和胰岛素分泌（葡萄糖输注研究）对胰高血糖素的相对敏感性。 这些研究每项将包括多达 10 名志愿者。
- 血糖对介导胰高血糖素刺激的肝葡萄糖生成 (HGP) 和胰岛素分泌的影响。 在放置静脉导管后，受试者将在 300 分钟方案的剩余时间内输注盐水和示踪剂量的氘代葡萄糖。 [6, 6]2H2 葡萄糖将在 5 分钟内以 4 mg/kg 推注开始，然后连续输注 0.020-0.4 毫克/公斤/分钟。 经过 2 小时的平衡期以标记葡萄糖池后，受试者将进行 A) 盐水输注，B) 开始高血糖钳夹，C) exendin-(9-39) 750 pmol/kg/min 的输注和高血糖钳夹。 夹子将通过输注 20% 葡萄糖溶液生成，葡萄糖溶液富含氘化葡萄糖至 2%。 输注速率将从 30 mg/kg/h 开始，每 5 分钟调整一次，直到血糖达到 ~150 mg/dl；此后将调整输注以维持该血糖水平。 在整个研究过程中将以 10 分钟的间隔采集血样以测量： [6, 6]2H2 葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素和 C 肽的富集。 在 A) 单独示踪剂、B) 高血糖或 C) exendin-9 加高血糖 120 分钟后，受试者将接受胰高血糖素作为 10-100 ng/kg/min 的输注，持续 30 或 60 分钟。
这些实验的主要结果变量将是 HGP 和胰岛素分泌。 待检验的假设是，在空腹血糖水平下给予胰高血糖素会导致 HGP 和血糖快速升高（高于基础水平 50-150 mg/dl），伴随血糖变化后胰岛素分泌的继发性升高；并且在轻度高血糖时给予胰高血糖素会迅速刺激胰岛素分泌并限制 HGP 的反应。 协议和结果预测如下所示。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27705
- Duke Center for Living
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 健康，空腹血糖值 ≤ 95 mg/dL 或 A1c ≤ 5.9%，并且没有一级家族成员患有 T2DM。
排除标准：
- 活跃的传染性、恶性或炎症性疾病；不稳定型心绞痛或失代偿性心力衰竭；肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病和哮喘；吸收不良的胃肠道疾病；严重的肝病；肾功能不全（eGFR < 60 ml/kg/min）；贫血（血细胞比容 < 34%）；怀孕;和不受控制的高血压。 如果受试者需要每天服用改变葡萄糖代谢或 GI 功能的药物（糖皮质激素、精神药物、麻醉剂、甲氧氯普胺），则他们将被排除在外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：基础血糖的胰高血糖素
受试者将在禁食过夜后出现，并在时间 0 开始输注氘代葡萄糖，并继续输注 5 小时研究的剩余时间（4 mg/kg 推注，然后输注 0.04 mg/kg/min）。
在整个研究过程中，将每隔 10 分钟采集一次血液样本，用于测量底物和激素。
在时间 240 开始静脉输注胰高血糖素 (10-100 ng.kg.min) 并持续 30 或 60 分钟。
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空腹或血糖升高时静脉输注胰高血糖素。
在有和没有胰高血糖素的高血糖期间阻断 GLP-1 受体。
其他名称：
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实验性的：高血糖时的胰高血糖素
受试者将在禁食过夜后出现，并在时间 0 开始输注氘代葡萄糖，并继续输注 5 小时研究的剩余时间（4 mg/kg 推注，然后输注 0.04 mg/kg/min）。
在整个研究过程中，将每隔 10 分钟采集一次血液样本，用于测量底物和激素。
在时间 120，将开始输注 20% 葡萄糖（用氘化葡萄糖标记为 2%），并进行调整以将血糖升高至 8.3 mM，以用于研究的剩余部分。
在时间 240 开始静脉输注胰高血糖素 (10-100 ng.kg.min) 并持续 30 或 60 分钟。
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空腹或血糖升高时静脉输注胰高血糖素。
在有和没有胰高血糖素的高血糖期间阻断 GLP-1 受体。
其他名称：
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实验性的：胰高血糖素在高血糖时用 GLP-1R 阻断
受试者将在禁食过夜后出现，并在时间 0 开始输注氘代葡萄糖，并继续输注 5 小时研究的剩余时间（4 mg/kg 推注，然后输注 0.04 mg/kg/min）。
在整个研究过程中，将每隔 10 分钟采集一次血液样本，用于测量底物和激素。
在时间 120，将开始输注 20% 葡萄糖（用氘化葡萄糖标记为 2%），并调整以将血糖升高至 8.3 mM，以用于研究的剩余部分；同时将 exendin-(9-39) 以 750 pmol/kg/min 的速度输注，也输注剩余的 180 分钟。
在时间 240 开始静脉输注胰高血糖素 (10-100 ng.kg.min) 并持续 30 或 60 分钟。
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空腹或血糖升高时静脉输注胰高血糖素。
在有和没有胰高血糖素的高血糖期间阻断 GLP-1 受体。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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胰岛素分泌的变化
大体时间：胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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源自血浆胰岛素和 C 肽浓度
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胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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肝葡萄糖生成
大体时间：胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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源自基于氘代葡萄糖富集的同位素稀释
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胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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胰高血糖素浓度的变化
大体时间：胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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血浆浓度测定
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胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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Β-羟基丁酸浓度的变化
大体时间：胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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血浆浓度测定
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胰高血糖素给药前后，最多 1 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：David D'Alessio, MD、Duke University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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