Glukagonregulering av glukosemetabolisme

Forsøkspersonene vil ha et screeningbesøk for historie, medisinbruk og blodarbeid; de som kvalifiserer vil få tilbud om deltakelse. Forsøkspersonene vil bli bedt om å innta sitt vanlige kosthold, inkludert minst 200 g karbohydrater, og ikke delta i anstrengende fysisk aktivitet de 3 dagene før en studie. Etter en faste over natten vil de presentere for CRU ved Stedman-bygningen på Center for Living campus og ha intravenøse katetre plassert i begge underarmene, den ene for infusjon av teststoffer og den andre for blodprøvetaking; prøvetakingsarmen vil bli varmet opp med en varmepute for å forbedre venøs blodstrøm. Alle studier vil starte etter tilbaketrekking av flere basalprøver over en lengre periode:

1. Glukagoninfusjon hos fastende og hyperglykemiske personer: dosefunn. Forsøkspersoner får graderte doser av intravenøs glukagon etter en 12-14 timers faste. Dosene starter ved 10 ng/kg/min og økes til 50 og 100 ng/kg/min med 30 minutters mellomrom. Glukosekonsentrasjoner vil bli målt ved sengen ved hjelp av en YSI glukoseanalysator. Plasmaprøver vil bli samlet inn med 10 minutters intervaller for analyse av insulin, C-peptid og glukagon. Disse pilotstudiene vil gi innsikt i den relative følsomheten av hepatisk glukoseproduksjon (fastestudie) og insulinsekresjon (glukoseinfusjonsstudie) overfor glukagon. Disse studiene vil inkludere opptil 10 frivillige hver.
2. Effekter av glykemi for å mediere glukagon-stimulert hepatisk glukoseproduksjon (HGP) og insulinsekresjon. Etter plassering av intravenøst ​​katetre vil forsøkspersonene få en infusjon av saltvann med en spordose av deuterert glukose for resten av 300-minutters protokollen. [6, 6]2H2-glukose vil startes som en 4 mg/kg bolus over 5 minutter etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,020-0,4 mg/kg/min. Etter en 2 timers ekvilibreringsperiode for å merke glukosepoolen, vil forsøkspersonene ha A) saltvannsinfusjon, B) initiering av en hyperglykemisk klemme, C) infusjon av exendin-(9-39) 750 pmol/kg/min og en hyperglykemisk klemme. Klemmen vil bli generert med infusjon av en 20 % løsning av dekstrose beriket til 2 % med deuterert glukose. Infusjonshastigheten vil startes ved 30 mg/kg/t og justeres hvert 5. minutt til blodsukkeret når ~150 mg/dl; infusjonen vil deretter justeres for å opprettholde dette nivået av glykemi. Blodprøver vil bli tatt med 10 minutters intervaller gjennom hele studien for å måle: anrikning med [6, 6]2H2 glukose, insulin, glukagon og C-peptid. Etter 120 minutter med A) tracer alene, B) hyperglykemi eller C) exendin-9 pluss hyperglykemi, vil forsøkspersonene få glukagon som en infusjon på 10-100 ng/kg/min i 30 eller 60 minutter.

De primære utfallsvariablene fra disse eksperimentene vil være HGP og insulinsekresjon. Hypotesen som skal testes er at glukagon gitt ved fastende glukosenivåer vil forårsake en rask økning i HGP og blodsukker (50-150 mg/dl over basal) med en sekundær økning av insulinsekresjon som følger endringen i glykemi; og at glukagon gitt ved mild hyperglykemi umiddelbart vil stimulere insulinsekresjon og begrense responsen til HGP. Protokollen og forutsigelser av resultater er avbildet nedenfor.